心房顫動與心房電重構及其藥物干預

1、心房顫動與心房電重構及其藥物干預,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院心內科 宋治遠,臨床研究發(fā)現(xiàn)：部分房顫病人沒有明確的心臟器質性改變(“孤立性房顫”或“特發(fā)性房顫”）。陣發(fā)性房顫隨時間推移而發(fā)展為持續(xù)性房顫或慢性房顫。且陣發(fā)性房顫的發(fā)作時限越長, 轉成持續(xù)性房顫的可能性也越大。房顫發(fā)作時間越長, 就越難轉復,并難以維持其竇性心律。 所有這些現(xiàn)象似乎表明房顫本身有導致房顫的作用。 因而認為，房顫是一種自身延續(xù)性心律失常。,

2、1995年Wijffels等首先報告了快速心房起搏誘發(fā)房顫動物模型的研究結果。結果發(fā)現(xiàn)，房顫反復發(fā)作或連續(xù)心房刺激可導致AERP縮短,AERP的生理性頻率適應性減弱,導致房顫發(fā)作頻率增加,發(fā)作持續(xù)時間延長。并提出了心房電重構的概念。即使沒有心臟器質性病變,僅房顫引起的心房電重構也能使房顫發(fā)作并持續(xù)。 此即為“房顫致房顫”的理論來源。,1．心房電重構的概念,心房電重構：是指房顫引起心房肌有效不應期(AERP

3、)縮短、動作電位時程縮短和傳導速度(CV)減慢等心房電生理學特性的改變。這些電生理改變通過縮短心房內折返環(huán)路的波長(波長=AERP×CV)，使心房內允許存在的折返環(huán)數(shù)量增加，從而使房顫的穩(wěn)定性提高并得以維持。,心房電重構的產生,Wijffels等用山羊進行研究，先以S1-S1400ms周長測定AERP，然后用自動纖顫發(fā)生器誘發(fā)并維持房顫,此時心房激動頻率達500～750次/分。房顫持續(xù)6小時后終止房顫,測定AERP發(fā)現(xiàn)其

4、開始縮短。房顫持續(xù)24小時后,發(fā)現(xiàn)AERP從127ms縮短至90ms。若房顫持續(xù)時間繼續(xù)延長,則AERP將進一步縮短,但不如前24小時顯著。房顫持續(xù)1周后,AERP縮短至極限。,心房的快速電刺激也會產生心房電重構。 如：Morillo等以400次/分的頻率持續(xù)刺激狗的心房,Wijffels 等以300～330次/分的頻率持續(xù)刺激山羊的心房,均觀察到了心房電重構現(xiàn)象。心房電重構的產生與心房的快速激動及持續(xù)時間有關。,2.心房電

5、重構在房顫發(fā)生中的作用,多子波理論：由Janse提出，認為房顫的發(fā)生并維持是由多個子波共存于心房所致。 每一個子波在播散過程中都可能消失、分裂、或與鄰近的子波融合,從而使整個心房的激動與收縮處于紊亂狀態(tài),房顫便由此而產生。,多子波理論認為：,房顫的維持與子波的數(shù)目有關（持續(xù)性房顫中平均子波數(shù)不能低于4-6個），而心房中子波的數(shù)目與心房大小及子波波長有關（波長越長,子波數(shù)越少）。 Wiener等將子波波長定義為子波在不應期內播散的距

6、離(即:波長=傳導速度×AERP)。AERP的縮短和/或傳導速度的減慢都能使波長縮短,從而增加心房內子波數(shù)目,促使房顫的發(fā)生與持續(xù)。 心房電重構正是起了這樣的作用。,3 心房電重構的發(fā)生機制,3.1 心房電重構產生的離子機制 房顫產生心房電重構的主要機制是離子通道的重構。目前認為與心房電重構的離子通道主要有： 短暫外向性鉀電流(Ito) L型Ca2+通道電流(ICal)

7、 快鈉通道鈉離子流(INa),Yue等在動物實驗中發(fā)現(xiàn),對犬進行快速心房起搏(400次/分),可導致：,短暫外向性鉀電流(Ito)密度進行性下降,在起搏7天及42天時分別減少了59%和77%。 L型Ca2+通道電流(ICal)在起搏7天及42天時分別減少了52%和69%。快鈉通道鈉離子流(INa)的離子強度隨起搏時間延長而逐漸減少。,Yue等對犬進行快速心房起搏(400次/分),下列離子流無改變：,內向性整流鉀電流(Ik1)延遲整

8、流性鉀電流(Ik)超速延遲整流性鉀電流(IKar)T型鈣通道電流(ICaT)鈣依賴氯離子流,Gaspo等通過快速起搏犬心房后發(fā)現(xiàn)：,心房INa電流密度進行性下降,在起搏7天和42天組分別下降了28%和52%,但其他離子通道特性無改變。電流密度改變時程與傳導速率相平行,說明INa電流密度改變引起了持續(xù)房顫的傳導速度改變。INa的改變可能與Ca2+濃度有關。Ca2+濃度的上升可引起鈉通道表達的下調,Na+-Ca2+交換加劇Ca2+

9、進入心臟細胞,觸發(fā)Ca2+從肌漿網釋放,從而產生鈣超載,INa電流密度下降。,Blaauw研究發(fā)現(xiàn)：,以快速起搏山羊心房誘發(fā)房顫模型進行研究。使用Na+/H+交換通道阻斷劑（EMD87580和EMD125021）進行干預，并與安慰劑對照，結果發(fā)現(xiàn)：連續(xù)刺激24小時后，房顫持續(xù)時間分別為47±32s與56±17s；連續(xù)刺激48小時后，房顫持續(xù)時間分別為135±63s與136±52s（p>0.8

10、）。同時發(fā)現(xiàn)， Na+/H+交換通道阻斷劑不能預防及逆轉快速心房刺激所致的AERP縮短。 表明心房電重構的產生與Na+/H+交換通道無關。 （J-Cardiovasc-Electrophysiol. 2004; 15(4): 440-6）,心房電重構產生的離子機制,盡管對心房電重構的離子機制的研究還存在許多爭議,但多數(shù)學者認為Ito、ICal及INa離子通道的重構

11、及電流密度的下調,在心房電重構的發(fā)生和維持中發(fā)揮了重要的作用。,3.2 心房電重構產生的分子機制,房顫心房電重構的主要分子機制是：離子通道m(xù)RNA及蛋白質的表達下調。 心房肌肌漿網Ca2+調控蛋白mRNA及蛋白質的表達下調。,主要研究證據(jù)：,Yue等研究了快速心房起搏房顫模型的分子生物學改變,發(fā)現(xiàn)動物心房ICal、INa及Ito的mRNA濃度下降。在起搏7天和42天的犬中,編碼Ito的mRNA-KV4、3表達水平與假起搏組比較,分

12、別減少60%和74%(P0.05)和42%(P <0.05)。,主要研究證據(jù)：,Yamshta等研究了12只大鼠快速心房起搏后心房9種電壓依賴性鉀通道m(xù)RNA表達水平，發(fā)現(xiàn)有3種基因(KV1.5、KV4.2、KV4.3)的mRNA 水平出現(xiàn)明顯改變，并隨著時間的變化其改變方向各異。KV1.5表現(xiàn)為快速起搏后即刻有一過性升高，在其后0.5及2小時呈雙峰樣升高。隨著起搏時間延長，KV4.2和KV4.3水平逐漸降低，并具有頻率依賴性

13、。表明高頻率心房刺激可以改變電壓依賴性鉀通道基因mRNA水平，導致心房電重構產生。,主要研究證據(jù)：,Lai、Brundel等的研究表明，持續(xù)性房顫患者的心房肌肌漿網Ca2+-ATPase的mRNA及蛋白質表達均明顯降低,而陣發(fā)性房顫和房顫持續(xù)時間<3個月的患者則無改變。,上述研究結果表明：,持續(xù)性房顫時,心房肌細胞ICal和肌漿網Ca2+調控蛋白下調,ICal通道m(xù)RNA和蛋白質表達下調,引起其功能降低,Ca2+電流減低導致AE

14、RP和動作電位時程縮短及動作電位平臺消失。因此，持續(xù)性房顫時心房肌Ca2+調控蛋白下調是心房電重構的重要環(huán)節(jié),是房顫發(fā)生的重要分子機制。,4.心房電重構的藥物干預研究,4.1 鈣離子拮抗劑Tieleman等對慢性房顫電復律后的復發(fā)情況進行了研究,發(fā)現(xiàn)57%的患者于復律后1個月內復發(fā)，復發(fā)高峰出現(xiàn)在復律后5天內。經統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，用降低細胞內鈣濃度的藥物與復律后竇性心律的維持有明顯的正相關。 表明細胞內鈣超載是心房電重構發(fā)生的重

15、要機制，因此不少研究則用鈣拮抗劑進行干預。 但現(xiàn)有研究顯示鈣拮抗劑對AERP的作用尚不一致。,Bertaglia等研究結果：,將21例擬行電復律的房顫患者隨機分為3組，1組服用胺碘酮，2組服用胺碘酮＋美托洛爾，3組服用胺碘酮＋維拉帕米，另取13例正常對照。各組均于術后10分、24小時測定AERP。 結果表明：維拉帕米能有效防止AERP縮短，而美托洛爾則僅能加快AERP的恢復。

16、 （Int-J-Cardiol. 2003; 87：167-72）,Wood等研究結果：,采用離體小鼠灌注心臟模型進行研究，隨機分為對照組、單純起搏組、快速起搏＋維拉帕米組、快速起搏＋鉀通道阻滯劑4-AP組、快速起搏＋T型鈣通道阻滯劑組。結果發(fā)現(xiàn):(1)快速心房起搏可致心房肌APD縮短及心房傳導時間延長；(2)維拉帕米及鉀通道阻滯劑4-AP可以對抗快速心房起搏引起的APD及AERP縮短；但T型鈣通道阻滯劑則不能ADP及AERP的縮

17、短。提示 L型鈣通道及4-AP敏感的鉀通道參與了心房電重構的形成。,張建成等研究結果：,將69 例受試者隨機分為對照組、地爾硫卓組、普羅帕酮組和胺碘酮組進行研究，結果發(fā)現(xiàn)：心房快速刺激前,對照組和地爾硫卓組心房各部位ERP 無明顯改變。心房快速刺激后,地爾硫卓組心房各部位ERP 較刺激前無明顯縮短,而對照組等心房各部位ERP 較刺激前均明顯縮短。地爾硫卓組、普羅帕酮組和胺碘酮組心房快速刺激后房顫發(fā)生陣數(shù)明顯低于對照組。結論：預

18、先給予地爾硫卓可以阻止心房快速刺激誘發(fā)的AERP 縮短和AERP 頻率自適應性削弱。 中華心律失常學雜志，2003，7（1）：46,臨床病例觀察研究（劉增長等）：,將62例陣發(fā)性房顫患者隨機分為硫氮唑酮組(31例)和對照組(31例)，隨訪3年 。結果發(fā)現(xiàn)： ①硫氮唑酮明顯減少房顫年發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間。 ②對照組房顫年發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間逐年增加，年與年之間差異有非常顯著性意義。 ③

19、隨訪期間，對照組有6例、而硫氮唑酮組無1例轉變?yōu)槌掷m(xù)性房顫。 結果表明硫氮唑酮可明顯減少陣發(fā)性房顫發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間。,相反的研究結果：目前國外已有研究結果提示，維拉帕米不能防止長期快速起搏引起的AERP縮短及其頻率適應性消失，它不僅不能減少房顫的易感性，反而使誘發(fā)的房顫持續(xù)時間延長?？焖傩姆考舆^程中心房肌細胞內鈣超載被認為可能只是短期房顫患者心房電重構的始動因素。,4.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑,近年研究表明，

20、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心房電重構之間關系密切。 簡要介紹部分研究結果如下：,Nakashima研究顯示：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可能參與心房電重構形成機制且促進心房電重構。快速心房起搏誘導的AERP縮短可被cadesartan或captopril減輕、而被AngⅡ增加。 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）即是通過阻斷AngⅡ在體內的某些生物學效應達到干預心房肌電重構的目的。,Verme

21、s研究結果：在左室功能不全研究的分支研究中納入374例左室功能不全（LVEF≤35％）的竇性心律患者，采用隨機雙盲試驗，治療組（188例）服用依那普利，對照組（186例）服用安慰劑，隨訪2.9±1.0年。結果顯示：治療組10例(5.4％)、對照組45例(24％)發(fā)生了1次或1次以上的房顫，表明使用依那普利能顯著降低伴左室功能不全者繼發(fā)房顫的危險。

22、 （Circulation; 2003，107(23):2926-2931）,Li等研究結果：,將21只小鼠隨機分為對照組、地爾硫卓組和絡沙坦組。分別于快速心房起搏后即刻、0.5、1、2、3小時測定AERP、AERP頻率適應性指標、AERP離散度以及右房傳導時間。結果顯示：對照組快速心房起搏后AERP迅速縮短，而地爾硫卓組和絡沙坦組AERP則沒有明顯變化。對照組AERP頻率適應性受損，地爾硫卓組和絡沙坦組快速心房起搏后的AER

23、P頻率適應性無變化。對照組AERP離散度在快速心房起搏2、3小時后均顯著增加，而地爾硫卓組AERP離散度僅在起搏3小時后顯著增加，但絡沙坦組AERP離散度無變化。3組的右房傳導時間在起搏后沒有顯著差異。 結論：絡沙坦及地爾硫卓均能防止心房電重構，在防止AERP離散度增加方面絡沙坦的作用優(yōu)于地爾硫卓。

24、 Chin-Med-J. 2004; 117(5):643-6.,吳書林等研究結果：,取房顫患者單個分離的心房肌細胞，用膜片嵌技術進行研究，分別觀察了竇律組與房顫組心房肌細胞Ito、Ical、INa、Ik1等變化，并用Valsartan進行干預。結果發(fā)現(xiàn)：心房肌細胞Ito、Ical密度降低，超極化狀態(tài)時Ik1密度增加； Valsartan對房顫患者心房肌細胞Ito、INa、Ik1有顯著抑制作用。提示： Valsartan對

25、房顫患者和竇性心律者心房肌細胞離子通道作用的差異可能與房顫患者心房肌細胞離子重構有關，也有可能利于改善房顫患者心房電重構。 中華心血管病雜志，2004，32（3）：197,我們將38例患者隨機分為卡托普利組(14 例)、維拉帕米組(12例)及生理鹽水對照組(12例)，分別觀察了各組用藥前、后及快速心房刺激后AERP的變化及AF誘發(fā)情況。結果顯示: ①快速心房刺激可使57.9%正常成人誘發(fā)

26、房顫。 ②誘發(fā)房顫后AERP明顯縮短,而未誘發(fā)AF者的AERP 無明顯變化。 ③卡托普利及維拉帕米均能顯著延長誘發(fā)房顫患 者的AERP。 ④卡托普利能減少房顫誘發(fā)率,并縮短房顫持續(xù)時 間；而維拉帕米則使房顫誘發(fā)率增加、持續(xù)時 間延長。,Kaprielian等研究認為： ARB和ACEI阻止心房電重構的機理包括減輕心房壓力、調節(jié)心房不應期、干擾離子流、緩和交感張力及穩(wěn)定電解質濃度

27、等幾個方面，但確切機制仍不清楚。,4.3 抗氧化劑,炎癥反應和氧化應激在心房電重構中的作用已引起了心臟電生理學界的重視。 C反應蛋白在陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者中均有增高，其可能是判斷房顫電復律是否成功的一個獨立預測因子，且對預測房顫是否會復發(fā)亦有意義。心房肌細胞的氧化損傷對心房電重構有促進作用，而使用抗氧化劑維生素C可以降低房顫病人復律后的復發(fā)。,結束語,心房電重構理論的提出，拓寬了對房顫的研究范圍, 加深了人們對持續(xù)性房顫發(fā)生機制