抗骨質疏松藥物詳解

1、影響骨代謝及抗骨質疏松癥藥物,什么是骨質疏松癥？發(fā)病機制是什么？藥物如何發(fā)揮作用?有哪些藥物應用于臨床？,全身骨量減少，骨組織微細結構破壞，骨脆性增加，從而導致骨折危險性增加為特征的骨骼疾病●骨強度降低●骨的脆性增加●骨折危險性增加●骨結構退變,,骨組織,骨組織的結構,骨質疏松危險因素,婦女過早絕經(jīng)(45歲或以前自然絕經(jīng)或已行卵巢切除),長期使用類固醇藥物,親屬中有骨質疏松或骨折患者,既往輕微創(chuàng)傷后發(fā)生骨折,體重低或體形纖

2、細,其它疾病:肝臟疾病腎臟疾病甲狀腺功能亢進神經(jīng)性厭食,日照不足,吸 煙,鈣 缺 乏,缺乏鍛煉,過度飲酒,,,,,,,,,,,,,,骨質疏松,,●抑制成骨細胞活性●抑制骨基質蛋白質合成●增加Ca2+、P的排出 ●抑制腸內Ca吸收●增加骨細胞對甲狀旁腺的敏感性,糖皮質激素致骨質疏松的機制,Ca10(PO4)6(OH)2+8H-→6HPO42-+10Ca2++2H2O,兒童期-20歲骨量增加,骨重建（Remodel

3、ing）,一生骨的轉換骨量不增加,,骨生長及塑建（Modeling）,人骨量變化示意圖,骨量,年齡,骨峰值,停經(jīng),預防,治療,骨折閥值,Remodeling A-R-F 現(xiàn)象,成骨細胞 Osteoblast Formation 形成,破骨細胞 Osteoclast Activation 激活,Coupling 耦聯(lián),破骨細胞 Osteoclast Resorption 吸收,,,Remod

4、eling A-R-F Sequence,,,Remodeling A-R-F Sequence,基本多細胞單位（Basic multicellular units，BMU),骨吸收 骨形成,,骨量,,骨質疏松時骨形成增加?,抗衰老,骨轉換,,In order to,Coupling,,,,第一類：原發(fā)性骨質疏松癥 Ⅰ型：絕經(jīng)期后骨質疏松癥 Ⅱ型：老年性骨質疏松癥第二類：繼

5、發(fā)性骨質疏松癥 第三類：特發(fā)性骨質疏松癥,骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）骨形成促進藥（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨礦化促進藥（Mineralization drugs）,,Over resorption骨吸收增強,Decreasing resorption抑制骨吸收,骨吸收抑制藥,骨形成促進藥,,Insufficient

6、formation骨形成不足,Promotingformation促進骨形成,骨礦化促進藥,,Insufficientformation骨形成不足,Promotingmineralization促進骨礦化,骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）,雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素 (Calcitonin) 雌激素（Estrogen）雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)（Selective

7、 Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）護骨素（osteoprotegerin，OPG）,Bisphosphonates雙膦酸鹽,Pyrophosphonate焦磷酸鹽,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物,,,,OH,,HO,O,O,,OH,,HO,O,O,,,,,,,,,,,,,,,一、 雙膦酸鹽 ( B

8、isphosphonates ),【藥理作用與作用機制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【藥理作用與作用機制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑,2. 對骨形成的作用,可阻滯正常的骨礦化，抑制骨形成。(第二、三代產(chǎn)品有促進骨形成的作用）,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【藥理作用與作用機制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑,2. 對

9、骨形成的作用,綜合1、2點： 抑制骨轉換率（bone turnover rate) 使骨丟失減慢,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【臨床應用】,1. 高轉換型骨質疏松癥：婦女絕經(jīng)期后骨質疏松癥,2. 類固醇性骨質疏松癥（選擇促進骨形成的第三代產(chǎn)品）,特發(fā)性骨質疏松癥：候選藥物,4. 腫瘤骨轉移引起的骨溶解、骨痛和高血鈣癥,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【不良反

10、應】,胃腸道反應咽喉灼熱感、刺激食管皮膚瘙癢腎功能損害,作用特點,藥物,依替膦酸二鈉 Etidronate disodium（依膦）,雙向，抑制骨形成作用典型雙膦酸鹽不良反應,,第一代,氯屈膦酸二鈉 Clodronate disodium（骨膦）,第二代,強10倍，不影響骨礦化不良反應仍可發(fā)生,阿侖膦酸鈉 Alendronate disodium（福善美）,第三代,強1000倍，不影響骨礦化促進成骨細胞骨形成

11、不良反應降低,,,常用Bisphosphonates比較,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,血鈣的調節(jié)作用：降低血鈣,1. 血鈣升高時，促進鈣進入骨骼系統(tǒng)2. 抑制腎臟及腸道對鈣、磷的吸收3. 抑制破骨細胞骨吸收，減少鈣動員,應用于各種高鈣血癥及其危象,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,2. 止痛作用,【藥理作用】,1. 抗骨質疏松作用：與破骨細胞上的降鈣素受體結合，減少破骨細胞的生成；強烈抑制成

12、熟破骨細胞活性，抑制骨吸收,1. 用于高轉換型骨質疏松癥的治療,2.骨型疼痛,【臨床應用】,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,臨床用鮭魚降鈣素商品名：密鈣息 Miacalcic 等,肽類激素，半衰期短，不能口服，只能注射,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,緩釋制劑：每星期注射一次鼻腔吸入制劑：噴鼻劑,密鈣息 Miacalcic,不良反應要注意過敏反應,三、 雌激素 Estrogen,雌激

13、素替代療法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）,Hormone Replacement Therapy, HRT,三、 雌激素 Estrogen,雌激素減少,激活破骨細胞,骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）,,骨吸收增加骨轉換增加,,3.促進降鈣素分泌間接抑制骨吸收,1.通過雌激素受體（ER）直接抑制OC,,,,2.抑制骨吸收因子誘導的骨吸收過程,三、 雌激素 Estr

14、ogen,常用藥物己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍 Tibolone （又名利維愛）結合雌激素 Conjugated estrogen,三、 雌激素 Estrogen,用于婦女絕經(jīng)期后骨質疏松癥,問題：根據(jù)雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨質疏松癥？2. 雌激素是否可用于其他骨質疏松癥？例如類固醇性骨質疏松癥？,雌激素替代療法（ERT）,Estrogen

15、治療絕經(jīng)后骨質疏松癥在臨床已應用了數(shù)十年了，隨著應用病例的增多， ERT的副作用逐漸暴露。該臨床療法一直有爭議。 美國NIH在2002年提前終止Women’s Health Initiative (WHI）研究項目，這是由于在研究進行一半是就發(fā)現(xiàn)：盡管髖骨及其他骨折風險分別降低34%和24%， 腸癌降低31%，但乳腺癌增加26%，中風、心臟病分別增加40%和29%， 下肢和肺部血管栓塞增加一倍（The Writing group for

16、 the women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman: principle results from the WHI randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288:321-333),●降低骨折風險，髖骨

17、34%，其他24% ●腸癌降低31%●乳腺癌增加26% ●中風、心臟病分別增加40%和29% ●下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此， ERT療法有爭議,最新進展：●作用的差異是對較年輕婦女（圍絕經(jīng)期）和老年婦女對雌激素的反應不同所致●認為對更年期綜合征明顯，而心血管疾病征象輕的婦女，短期應用雌激素益處多于壞處,四、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs

18、）,拮抗雌激素受體：乳腺激動雌激素受體：骨組織效應：增加骨量，但不引起生殖系統(tǒng)腫瘤,四、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于臨床

19、 療效好,五、植物雌激素（ Phytoestrogen ）,,異黃酮類,生殖系統(tǒng)?抑制破骨細胞的作用?成骨細胞骨形成作用?,依普黃酮 (Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）,通過促進成骨細胞的活性，進而促進骨形成的藥物。,包括氟制劑(fluoride)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)其他：雄激素、PGE2、生長激素 、生長因子等,骨形成促進藥（Bo

20、ne-forming drugs）,一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,與降鈣素相反，PTH作用于骨、腎和小腸，升高血Ca2+而調節(jié)鈣磷代謝。,PTH使骨鈣動員到血（破骨活動），那為什么PTH是促骨形成藥？,一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,激活破骨細胞PTH受體, 增加骨吸收,大劑量促進破骨細胞前體細胞分化成熟,激活成骨細胞PTH受體，刺激IGF-1、IGF-2

21、、TGF-β的生成，成骨細胞數(shù)目增加，促進骨形成,增加骨量和骨密度、減少近期骨折發(fā)生率,PTH能增加成骨細胞的數(shù)目，促進成骨細胞釋放骨生長因子，促進骨形成PTH也能增加破骨細胞的數(shù)目及活力，促進骨吸收，升高血a2+ PTH促進正常骨的形成短鏈PTH1-34和PTH1-38已在臨床使用（美國,藥名：特立帕肽，Teriparatide， Forteo ）,甲狀旁腺激素 Parathyroid hormone, PTH,正常組

22、 去卵巢組 用藥組,PTH對去卵巢大鼠脛骨小梁的影響,二、 氟制劑 Fluoride,氟化鈉 Sodium fluoride （NaF)一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphate (MFP)一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,二、 氟制劑 Fluoride,氟是維持人體生

23、理功能的一種微量元素氟具有強烈親骨性，維持骨和牙齒的正常結構，對骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進作用,二、 氟制劑 Fluoride,【藥理作用與作用機制】,1. 與羥磷灰石結晶中的OH-發(fā)生置換 形成氟磷灰石結晶 阻礙骨鈣的動員,,,2. 影響成骨細胞內信號傳導途徑 刺激成骨細胞分裂、增殖，增加骨基質合成 很強的骨形成促進作用,3. 過量往往強烈刺激類骨質合成，引起骨鈣

24、 礦化不足，導致骨軟化。----氟骨癥,,,二、 氟制劑 Fluoride,【臨床應用】,骨質疏松癥的治療：特別是低轉換型或骨量特別低者,治療窗小，達到臨床療效的關鍵：控制血藥濃度在5-10µm水平,【不良反應】,胃腸道反應低鈣癥 原因：新骨形成增多 血鈣形成氟化鈣 鈣吸收障礙,二、 氟制劑 Fluoride,外周關節(jié)疼痛和壓力性骨折,三、維生

25、素D （Vitamin D)增加鈣在小腸中的吸收 骨調節(jié)作用促進成骨前體細胞分化與成熟，增加成骨細胞數(shù)目促進骨基質形成和新骨的礦化速率單獨或與鈣劑合用防治骨質疏松癥,四、鍶　制　劑,鍶是一種與鈣代謝密切相關的微量元素雷尼酸鍶（ｓｔｒｕｎｉｕｍ ｒａｎｅｌａｔｅ）是一種有機鍶制劑，２００４ 年１１ 月在愛爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等國被批準作為治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的藥物，以降低椎骨和髖骨骨折的危險。,四、鍶　

26、制　劑,鍶鹽的特點是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時減少骨吸收，改善骨骼的機械強度，但不影響骨骼的礦化及不改變骨結構的晶體。所以鍶鹽是一種對骨代謝具有雙向調節(jié)作用的藥物，也稱為解耦聯(lián)劑。,可促進蛋白質和骨膠原的合成，刺激骨形成Androgen減少是男性老人發(fā)生骨質疏松的重要原因之一，因此已有學者用雄激素治療男性骨質疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關系仍在進一步研究之中,五、雄激素及其同化激素,胰島素樣生長因子前列

27、腺素E2生長激素 生長因子,能夠促進骨礦物質沉積的藥物,鈣劑（Calcium),骨礦化促進藥（mineralization drugs）,鈣（Calcium)補充骨礦物質，促進骨基質的礦化，利于骨和牙齒的形成 防止缺鈣引起的骨吸收增加防治骨質疏松癥時與維生素D一起應用,,骨吸收抑制藥（用藥1）和骨形成促進藥（用藥2）對去卵巢大鼠（OVX)骨量的影響,百分骨小梁面積（%）,9月齡 12月齡