糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的診治進(jìn)展

1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治（GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS GIOP）,目 錄,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機(jī)制GIOP的治療,骨質(zhì)疏松癥的概念及分類,骨質(zhì)疏松癥：一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾

2、病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,骨質(zhì)疏松癥的分類,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,主要發(fā)生在青少年，病因未明,特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,老年人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松,,一般發(fā)生于婦女絕經(jīng)后5-10年內(nèi),I型：絕經(jīng)后

3、骨質(zhì)疏松癥,,,,,,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,II型：老年性骨質(zhì)疏松癥,,,,,由糖皮質(zhì)激素引起有過(guò)由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn),GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int,

4、 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開(kāi)始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%1,2長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%3,20m

5、g/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率,糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%，應(yīng)用>7.5mg/d劑量后6個(gè)月時(shí)升高達(dá)6倍以上，2.5-7.5mg/d

6、組也明顯升高,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率,月,非椎骨骨折發(fā)生率(%),1年前,糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,>7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3,3-6,6-9,9-12,<2.5mg/天,英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）選取244235名口

7、服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對(duì)照組人群,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時(shí)，非椎體骨折相對(duì)發(fā)生率高20％左右；當(dāng)日劑量達(dá)20mg/d時(shí)，則比對(duì)照組高出約60％,骨折危險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素日劑量關(guān)系,非椎體骨折校正相對(duì)發(fā)生率,日平均使用劑量（mg）,2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.7

8、1.61.51.41.31.21.1,0,5,10,15,20,25,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,糖皮質(zhì)激素治療后無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率,椎骨骨折中僅有30％有癥狀，然而臨床及放射學(xué)證實(shí)的椎骨骨折均導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高研究顯示：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達(dá)37％,551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量≥1350mg，無(wú)后背痛癥狀的絕經(jīng)后

9、婦女,無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%),目 錄,,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機(jī)制GIOP的治療,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,成骨細(xì)胞,,? 增殖? 分化? 凋亡? 基質(zhì)形成? 骨鈣素,,,,? BMP-2? Cbfa1,? Bc

10、l-2? Bax,? 膠原 I? β-1整合素? 膠原酶 3,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,,,,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,Alesci S, et al

11、. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,破骨細(xì)胞,,? 細(xì)胞聚集? 分化? 骨骼表面結(jié)合能力,糖皮質(zhì)激素對(duì)骨吸收作用的具體機(jī)制研究尚不如對(duì)骨形成作用的研究那么明確,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 對(duì)骨骼局部因子的調(diào)節(jié),Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-

12、19.,骨骼局部因子,,IGF： 胰島素樣生長(zhǎng)因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子RANKL： 細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護(hù)骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響局部生長(zhǎng)因子

13、、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收,糖皮質(zhì)激素,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP的骨骼外機(jī)制： 對(duì)體內(nèi)鈣代謝的影響,,,? 腸鈣吸收,? 尿鈣排泄,,負(fù)鈣平衡,,繼發(fā)性甲旁亢（ ? iPTH）,,骨鈣丟失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加

14、以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失,糖皮質(zhì)激素,GIOP的骨骼外機(jī)制： 對(duì)體內(nèi)激素的影響,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2003。 P61.,性激素是骨代謝

15、的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3,,,? 促黃體生成素（LH）,?促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,,? 雌二醇? 睪酮,,雄烯二酮? 睪酮? 雌酮,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失,成骨細(xì)胞：分化? 、增殖? 、凋亡?,,影響骨骼局部因子合成,腸鈣吸收? 尿鈣排泄? PTH ?,性激素合成?,Alesci S, et al. N

16、euroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨細(xì)胞：聚集? 、分化?,骨形成?骨吸收?,,,,糖皮質(zhì)激素,骨內(nèi)主要途徑,骨外主要途徑,骨量丟失,目 錄,,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機(jī)制GIOP的治療,必須重視GIOP的防治,糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)30-50% 糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高1.3-2.6倍然而：接受糖

17、皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療的患者中不到1/6進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防同時(shí)，多種潛在的慢性疾病也會(huì)加重骨骼的破壞,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收 促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D SERMS PTH 及其衍

18、生物 降鈣素 雌激素,,,,,,,,,鈣和維生素D,是預(yù)防骨質(zhì)疏松的主要藥物是治療骨質(zhì)疏松的基本藥物,阿侖膦酸鈉的藥理作用方式,阿侖膦酸鈉定位于骨吸收陷窩，并被破骨細(xì)胞攝取被攝取后，阿侖膦酸鈉通過(guò)抑制褶皺邊緣形成和破骨細(xì)胞活性，來(lái)減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。,,,能使尿鈣排出增加，同時(shí)也促進(jìn)尿鈉、鉀、鎂、氯等的排泄,調(diào)鈣的作用主要是通過(guò)抑制骨的溶解，使骨鈣釋放減少,,還是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，控制疼痛，并可

19、改善情緒、緩解緊張,,降鈣素與1.25-(OH)2 D3和PTH是調(diào)鈣激素，維持血鈣平衡,降鈣素的生理作用,,,,,,,降鈣素與破骨細(xì)胞,降鈣素作用于破骨細(xì)胞上的特異性降鈣素受體,降鈣素,雌激素維持骨量的作用機(jī)制,降低骨對(duì)甲狀旁腺的反應(yīng),減少骨吸收增加1α羥化酶的活性，1.25(OH)D3生成增多,促進(jìn)腸鈣的吸收促進(jìn)降鈣素的分泌,抑制破骨細(xì)胞分泌成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有雌激素受體,可使成骨細(xì)胞形成功能增強(qiáng),并抑制破骨細(xì)胞功能通

20、過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等增加骨形成,中國(guó)GIOP診治指南,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測(cè)BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營(yíng)養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用

21、藥物治療：必要時(shí)應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GIOP防治建議,治療≥3個(gè)月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）,,長(zhǎng)期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng) 補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測(cè)腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<

22、-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每?jī)赡隀z測(cè)BMD,,,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:1496–1503.,正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松≥5mg/d）治療的患者,A

23、CR和Hoc委員會(huì)建議,開(kāi)始接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療的患者 測(cè)基礎(chǔ)骨密度， 以后每6個(gè)月復(fù)查一次 接受預(yù)防骨丟失治療的患者，每一年 復(fù)查一次,鈣和維生素D,所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者必須補(bǔ)充鈣劑(1000~1500mg/d)和維生素D（普通和活性形式）對(duì)接受中、小劑量GC治療，性腺功能正常的患者，鈣和維生素D能維持骨質(zhì)對(duì)接受中、大劑量GC治療，補(bǔ)充鈣和普通VitD不能預(yù)防骨質(zhì)丟失，

24、補(bǔ)充鈣和活性VitD預(yù)防骨質(zhì)丟失沒(méi)有任何證據(jù)表明鈣劑和活性VitD能對(duì)抗骨折發(fā)生在剛開(kāi)始接受GC治療，同時(shí)補(bǔ)充活性VitD時(shí)，要警惕高血鈣和高尿鈣,激素替代療法(HRT),有性腺功能減退又接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療的患者給予HRT沒(méi)有證據(jù)證明激素替代療法對(duì)于預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)丟失和椎體骨折有效沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)SERMS在預(yù)防和治療GIOP中的有效性,二磷酸鹽類藥物,二磷酸鹽預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨量丟失有效二磷酸鹽能降低絕經(jīng)后

25、婦女GIOP所致骨折推薦：所有男性和絕經(jīng)后女性接受每天≥5mg/d GC開(kāi)始或BMD T-值小于正常時(shí)即給予二磷酸鹽預(yù)防骨量丟失,降鈣素,用降鈣素治療6~12月，與單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑比，能更有效的維持長(zhǎng)期應(yīng)用GC治療患者的腰椎骨密度不能降低發(fā)生腰椎和股骨頸骨折的危險(xiǎn)性是長(zhǎng)期用GC治療伴低BMD病人的二線藥物不主張?jiān)贕C應(yīng)用之初使用,氟化物,,甲狀旁腺激素,采用間斷小劑量rhPTH（1~34），rhPTH（1~84）治療GIOP有效，

26、很少引起高鈣血癥PTH治療能否降低GIOP患者骨折發(fā)生還不明確。,ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則 （1）,剛開(kāi)始用激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）并且預(yù)計(jì)療程≥3月 1 改變生活習(xí)慣，去除骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素；戒煙和限制飲酒 2 參加負(fù)重鍛煉 3 開(kāi)始補(bǔ)鈣 4 開(kāi)始補(bǔ)充維生素D（活性或無(wú)活性形式） 5 在醫(yī)師指導(dǎo)下用二磷酸鹽（慎用于絕

27、經(jīng)前婦女）,ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則（2）,長(zhǎng)期接受激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）的患者 1~4同前 5 如果性激素不足或臨床需要，可進(jìn)行性激素替代治療 6 測(cè)量腰椎和/或髖骨BMD BMD不正常者（T值＜-1）應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用二磷酸鹽；不能耐受或有禁忌者可用降鈣素作為二線藥 BMD正常者，每年或每2年測(cè)量一次BM