胃腸道間質瘤2016

1、胃腸道間質瘤（GIST）,胃腸道間質瘤近 10 年研究總結（Surgery 綜述）,卡哈爾間質細胞AND酪氨酸激酶受體,胃腸道間質瘤產生于卡哈爾間（Cajal）質細胞或共同的前體細胞，兩者均表達 III 型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體 c-KIT（CD117）或相關的酪氨酸激酶受體的突變導致細胞生長失控和間質瘤形成。 胃腸道間質瘤屬于非上皮、間葉細胞腫瘤。是最常見的腹部軟組織惡性腫瘤。,發(fā)病率和病理分型,美國，年發(fā)病率 3~

2、7 /百萬人；歐洲、韓國和香港15~20 /百萬人最常見于胃（50%~60%）、小腸（30%~35%）、結腸和直腸（5%）、食道（<1%），以及少部分消化道外（腸系膜，大網(wǎng)膜和腹膜后；<5%）平均診斷年齡為 63 歲。未滿 20 歲的患者不到 1%。家族性癥狀如 Carney 三聯(lián)征、家族性胃腸道間質瘤癥狀或胃腸道間質瘤相關的神經纖維瘤病類型，通常在 20 歲以內發(fā)現(xiàn)腫瘤。,胃腸道間質瘤臨床表現(xiàn)、診斷和影像,早期表現(xiàn):

3、 非特異性的，如模糊的腹部不適和腹脹最常見癥狀：消化道出血、腹痛、類似于潰瘍的癥狀、腫塊、腸梗阻或少數(shù)因巨大腫瘤腹腔內游離破裂的急性腹腔積血。高達 25% 的病人是行影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的文獻報道的平均直徑在 10~13 cm，且大于 5 cm 的胃腸道間質瘤更可能引起癥狀。,腫瘤位與腫瘤病理學和預后變化相關,食管和胃間質瘤與小腸間質瘤相比，在被發(fā)現(xiàn)時大小通常較小且平均有絲分裂數(shù)更小。他們通常也有更好的總生存率。然而，小腸間質瘤也

4、許對伊馬替尼反應更好大多數(shù)胃腸道間質瘤在腹腔內。先前的研究證明，在發(fā)現(xiàn)時，有 50% 的患者已經有轉移。肝臟是最常見的轉移部位，但很少侵犯區(qū)域淋巴結或腹腔外器官。切除標本的病理淋巴結受累通常被認為是種植性轉移而不是真的淋巴結播散。行切除手術的原發(fā)性胃腸道間質瘤患者總復發(fā)風險約為 30%。無復發(fā)生存率在 R0 和 R1 切除間無差異。中位復發(fā)時間為 12~16 個月。80% 的復發(fā)出現(xiàn)在術后兩年內。然而，術中腫瘤破裂或腹腔內出血顯著降

5、低了無瘤生存時間。,診斷方法,由于大部分轉移在腹腔內，腹部 CT 掃描足以捕捉大部分的轉移性病灶。由于在粘膜下生長，直視下上消化道內鏡具有挑戰(zhàn)性且無法準確定位活檢標本。造影后，如果高度懷疑是間葉細胞腫瘤且可以切除，術前活檢很大程度上是不必要的。然而，在明顯轉移的病例或手術切除邊緣，組織活檢是定位特定突變和系統(tǒng)分子治療的關鍵。在許多醫(yī)療中心，超聲內鏡活檢比經皮 CT 引導活檢更多。對于組織活檢，也可以考慮腹腔鏡檢查。獲得的組織可以用于

6、免疫組化和有絲分裂計數(shù)分析。細針穿刺也可以用于細胞學和組織學檢查。后續(xù)免疫組化染色可用 KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K 和 DOG1 標記。,PET/CT檢查評估療效,PET 可用于最初的評估和疾病進展趨勢分析。胃腸道間質瘤對伊馬替尼的反應最早可以在治療 1 周后在 PET 掃描上看到。由于代謝反應先于解剖反應。PET 掃描可以先于常規(guī)三期 CT 腹部和盆腔掃描幾個月發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性分子治療的反應。例如，肝轉移灶在 CT 掃

7、描呈現(xiàn)等密度而在疾病評估時被遺漏，PET 掃描則能看到。,胃腸道間質瘤發(fā)病機理,兩個突變：KIT 基因（及其相關酪氨酸激酶 KIT 受體的過表達）和 PDGFRA 基因。 80-85% 表現(xiàn)為 KIT 或 PDGFRA 突變陽性。后者是跨膜酪氨酸激酶受體，被認為傳導下游多種信號通路包括 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/STAT3 最終導致細胞增殖、血管生成和抗凋亡。KIT 和 PDGFRA 的突變是相互獨立的，患者不會同時

8、陽性。C-KIT 突變通常發(fā)現(xiàn)于外顯子 9、11、13 或 17。家族性胃腸道間質瘤最常見的是 c-KIT 外顯子 11 突變。SDHcomplexII,更多的胃腸道間質瘤標記 -DOG1,DOG1、FLJ10261 基因，其廣泛表達于所有突變類型的胃腸道間質瘤中。在免疫細胞化學中，DOG1 與鈣離子門控蛋白 anoctinin-1 的表達有關。其在 97% 的胃腸道間質瘤中為陽性，與 c-KIT 一起在檢測胃腸道間質瘤的敏感性可

9、達 100%。DOG1 突變的意義和臨床應用包括：DOG1 抗體比 KIT 抗體更敏感，尤其是在檢測胃間質瘤和 PDGFRA 突變的間質瘤。DOG1 免疫反應未見于其他間葉細胞腫瘤，使其對胃腸道間質瘤高度特異。這些數(shù)據(jù)使得許多醫(yī)療中心將 DOG1 作為診斷胃腸道間質瘤的關鍵生物標志物。在廣泛使用 DOG1 作為診斷前應確定其在其他肉瘤中的免疫反應。,“,”,胃腸道間質瘤的治療,1. 局限性病灶手術切除在發(fā)現(xiàn) c-KIT 和 PDGF

10、RA 突變以前，手術切除是唯一可能治愈胃腸道間質瘤的方式對于原發(fā)灶行 R0 切除的無轉移病人，局部復發(fā)率為 35%，復發(fā)轉到肝的有 44%，總體而言，5 年生存率僅為 54%。,“,”,腹腔鏡楔形切除,對于小于 5 cm 的胃間質瘤行腹腔鏡楔形切除是安全有效的。,治療要點總結,1．腫瘤大體切緣陰性（無論 R0/R1）的胃腸道間質瘤患者最有機會長期生存。2．腹腔鏡切除術和腹腔鏡內鏡聯(lián)合手術并發(fā)癥發(fā)生率與開腹手術相當。3．轉移性胃腸

11、道間質瘤。a. 一線治療藥為伊馬替尼 400 或 800 毫克每天；b.KIT 外顯子 9 突變陽性患者可用伊馬替尼起始劑量 800 毫克每天；c. 用藥中斷會導致生存期減少，伊馬替尼應持續(xù)應用至疾病進展或手術切除。,胃腸道間質瘤治療要點,4．胃腸道間質瘤輔助化療a. 胃腸道間質瘤患者行 R0 或 R1 切除后應用伊馬替尼能提高生存時間；b. 突變分析顯示外顯子 11 缺失的患者預后最好。5．胃腸道間質瘤耐藥a. 二線治療藥：

12、舒尼替尼，一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，在野生型胃腸道間質瘤及 KIT 外顯子 9 突變病人中預后最好；b. 三線治療藥：瑞格菲尼 160 毫克每天用于二線治療藥如舒尼替尼治療腫瘤進展的患者。尼洛替尼,胃腸道間質瘤的治療,6．新輔助治療用于有切除可能的胃腸道間質瘤a. 術前應用伊馬替尼 8-10 周能增加手術切除可能性及長期生存時間。胃腸道間質瘤的分子鑒別顯著提高了診斷的準確性。雖然手術治療是目前唯一潛在的治愈方法，在過去十年中，

13、持續(xù)應用伊馬替尼和舒尼替尼已顯著降低本病死亡率并延長患者生存期。轉移灶的完整切除也提高了長期生存的可能性。突變表型鑒定持續(xù)提高胃腸道間質瘤患者預后。同時，更加深入的大型前瞻性隨機試驗也在開展，以確定這種疾病更好的個體化治療方法。,預后,部位：食管、胃、十二指腸、小腸、胃腸外及結直腸腫瘤根治度、是否破裂及伴發(fā)轉移一般認為，GIST的生物學行為是決定其預后的最重要因素。 目前關于GIST預后的影響因素中，以綜合考慮腫瘤部位、

14、大小、以及核分裂像數(shù)目最為常用。但現(xiàn)有的評估GIST預后的標準，或多或少都有一定的局限性，相比之下，等高熱線圖可較為全面的評估病人預后，以指導個體化治療，其他的有關指標，包括基因突變類型、手術方式、腫瘤免疫組化標記物等尚需大型臨床研究來證實。,基因突變類型和高熱線圖,Joensuu等［2］通過10項研究對2560例局限性GIST完全切除后未接受伊馬替尼輔助治療的病人進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、核分裂像數(shù)目與術后復發(fā)風險存在非線性關系。因此，

15、開發(fā)出一種新的預測GIST病人預后的（圖1），對于KIT外顯子11突變者，密碼子缺失>3個是腫瘤復發(fā)的危險因素（≤3 vs. >3；HR=7.970，1.774~35.803；P=0.004）。而在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，基因替換預后最佳，其次是基因復制和缺失，KIT外顯子11突變者中，密碼子557或558缺失者侵襲性更高，最易發(fā)生腫瘤轉移；而點突變和基因復制者，預后較好［15-17］。一項1056例手術切除的原發(fā)性胃腸間質瘤的

16、歐洲多中心研究顯示基因突變類型是獨立的預后危險因素，中位隨訪52個月結果顯示，外顯子11和9突變是原發(fā)GIST術后無復發(fā)生存的重要影響因素，PDGFRA外顯子18突變者，預后最好，KIT外顯子11非557或558缺失突變和野生型GIST預后居中，557或558缺失突變及外顯子9突變者預后最差。KIT外顯子11密碼子557或558缺失突變與預后的負相關僅在胃間質瘤中發(fā)現(xiàn)，在非胃部位沒有類似的相關性?；蛲蛔冾愋妥鳛橐环N新的因素預測GIST