藥物性肝病發(fā)病機制及診治

1、藥物性肝病發(fā)病機制及診治,福建省立醫(yī)院內(nèi)科陳登登,,藥物性肝病drug－induced liver damage，DILD 進入21世紀，供人類應用的藥品和保健品已達3萬種以上，加上食品添加劑和環(huán)境污染物質，人類正暴露于6萬種以上化學物質的威脅中。 這些外因性化學物質，多在肝臟各種酶的作用下轉變?yōu)樗苄詮姷奈镔|由腎或膽管系統(tǒng)排出。,普通藥理學將有活性的藥物降低活性或使其完全失活的代謝過程稱為解毒(detoxi

2、cation)和滅活(inactivation)。但機體內(nèi)藥物經(jīng)代謝反應不僅限于失活，很多藥物在機體內(nèi)首先進行代謝性活化(metabolic activation)反應。這些藥物前體被激活后多數(shù)毒性下降，但也有活化后代謝產(chǎn)物毒性增加，如這些活化中間體過度生成，與細胞成分結合后可引起臟器損傷。,一、藥物在肝內(nèi)的生物轉化,第一相 氧化還原反應 機體向母藥加入極性基團 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使藥物極性增

3、強，或使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團。水解反應將脂類及酰胺類分解為開放的極性基團。第二相 氧化、還原和水解產(chǎn)物與內(nèi)源性物質如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配對結合，使親脂性化合物更具極性。繼而這些極性的代謝產(chǎn)物通過膽汁 (> 0.4 nm)或尿液 (< 0.2 nm)排出。第三相 藥物從細胞內(nèi)主動轉運。在肝細胞中，由小管膜上的運載體（如MDR2）完成。,上述藥物代謝反應與眾多酶系相關，細胞色素P450

4、(cytochrome P450，以下稱CYP)的氧化反應極為活躍，幾乎能代謝所有脂溶性藥物，但同時也會產(chǎn)生有毒性的活性代謝中間產(chǎn)物。由于肝臟的CYP活性為其他臟器的數(shù)十倍，藥物有害反應最易發(fā)生在CYP的重要酶系而導致藥物性肝病。,二、藥物性肝損害機制,藥物性肝病可區(qū)分為可預測性和不可預測性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來,由于對新藥的篩選越來越嚴格、對藥物不良反應的監(jiān)測更加嚴密,臨床上直接肝細胞毒性藥物引起的肝病比例下

5、降。,大多數(shù)藥物性肝損害系不可預測性,其發(fā)生機制又可以分為:代謝異?！x特異質 (metabolic idiosyncrasy)過敏反應——過敏特異體質 (hypersensitive idiosyncrasy),越來越多的證據(jù)表明，特異體質與個體的細胞色素P450（CYP450）遺傳多態(tài)性密切相關。由于遺傳多態(tài)性的存在,在不同的種族人群中分別表現(xiàn)出對藥物代謝的各種表型,即:

6、超快代謝 ultra rapid metabolizer, UM強(快)代謝 extensive metabolizer,EM中間代謝 intermediate metabolizer, IM弱(慢)代謝 poor metabolizer, PM,CYP遺傳缺損表型為弱代謝型(PM)者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)副作用，與強代謝型（EM）相比較，弱代謝型的藥時曲線下面積*可升高10

7、～100倍。 *(AUC藥量 ×時間/容積，mg?h?L-1),（一）與細胞色素P450系統(tǒng)相關的藥物性肝損害機制,正常情況下經(jīng)過CYP450酶催化后失活的那些藥物，由于種種原因導致CYP450酶活性降低或消失，那么未經(jīng)代謝的原藥勢必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒，藥物本身對CYP450 酶的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素。CYP450 酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物。這類物質對細胞膜和其他細胞組份有化學毒性。產(chǎn)生了P450

8、 中間代謝物與多種蛋白質和DNA組成的復合物的抗體。,以胰島素增敏劑噻唑烷酮(thiazolidone) 類的曲格列酮(trogitazone,美國商品名為Rezulin)為例： 在日本自1997年3月上市至同年12月,約有15萬2糖尿病人接受治療，其間包括肝功衰竭致死在內(nèi)的肝損害病例不斷發(fā)生，引起日本國內(nèi)緊急安全通報。美國同期約50萬人接受該藥治療，同樣受到FDA高度關注。2000年3 月該藥被禁用，至此，日本國內(nèi)用藥者已多

9、達19萬人，因肝損害入院治療153例，死亡8例。,曲格列酮肝損中，CYP2C19*2等位基因變異占46%。最近發(fā)現(xiàn)這些患者谷胱甘肽S轉移酶(GST)亦存在遺傳多態(tài)性, GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與ALT和AST升高密切相關。,（二）藥物性肝損害的免疫機制,與藥物的直接毒性肝損害相比，過敏反應，即免疫機制介導的肝損害有以下特點：不可預測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關；在實驗動

10、物模型上常無法復制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,以下幾點支持藥物性肝損害與免疫介導有關：使用過某種藥物后,出現(xiàn)發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)；血液學檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關的自身抗體；肝組織學檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。,(三) 藥物性肝損害的氧應激機制,活性氧體系（reactive oxygen species, ROS)就是各種

11、活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物,氧自由基）及其他自由基總稱。因此，ROS為原子核外層電子軌道有單個不配對電子的原子團和分子的總稱。很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。 線粒體電子傳遞系高效率產(chǎn)生ATP，也產(chǎn)生少量O2-，使其膜處于氧應激狀態(tài)。線粒體基質富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2- 轉化為H2O2 。H2O2由谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒，H2O2蓄積，生成高活性的?OH，誘發(fā)細胞傷害。,,廣州市第八人民醫(yī)院謝敏 24

12、2例藥物性肝病臨床分析,1：抗結核類 74（30.58%） 7：其他類 11（4.55％） 利福平 異煙肼 乙胺丁醇 抗風濕（芬布芬，消炎痛） 3（1.24％）2：抗腫瘤類 52（21.49%） 前列康（康恩貝） 2（0.83％

13、） 環(huán)磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管藥（胺碘酮） 1（0.41％） 5-氟尿嘧啶 卡鉑 順鉑 抗震顫麻痹 (多巴絲肼) 1（0.41％）3：中藥類 43（17.77%） 抗麻風藥物 1（0.41％）

14、 治療惡性腫瘤 、子宮肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41％） 瘤、皮膚病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41％） 減肥等的復方中藥部分含 麻醉藥物(甲氧氟烷) 1（0.41％） 黃藥子及蒼耳子等

15、 8：抗精神病類 10 （4.13％）4：抗甲亢類 14（5.79％） 百憂解（氟西?。^乃靜 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定5：降脂、養(yǎng)顏類 14（5.79％） 9：抗癲癇類

16、 6（2.48％） 力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯 卡馬西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸納 排毒養(yǎng)顏膠囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病類 4（1.65％）6：性激素類 11(4.55%) 達美康 優(yōu)降糖 降糖靈（苯乙雙胍） 口服避孕藥 黃體酮 康力龍

17、 11：抗生素類 3（1.24％） 司坦唑醇） 甲基睪丸酮 氯霉素 羅紅霉素 酮康唑,三、藥物性肝損害的分型,20世紀70年代已認識到藥物可誘導與自身免疫性肝炎（AIH）極為相仿的肝損傷，現(xiàn)已知大多數(shù)藥物性慢性肝炎與AIH相關，故不明原因的慢性肝炎應考慮到藥物誘導的AIH，病人所服用的任何藥物均應懷疑。慢性藥物性

18、肝炎分類應充分考慮其與AIH的相似性特點，因此參照了AIH的一些相關特點和標準分為四型。,（一）I 型慢性藥物性肝炎,此型為經(jīng)典的藥物誘導的慢性肝炎，類似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），現(xiàn)在的發(fā)病率相當?shù)?。此病亦稱為藥物誘導的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其發(fā)病機制可能是活性代謝物靶向與DNA和肌動蛋白結合引起，而不是與CYP亞型結合。高球蛋白血癥是該型的重要生化標志，氨基轉氨酶通常在5~20倍正常上限值，有些病人可達50倍。

19、早期LE因子和ANA可陽性，有些藥物反應最早以LE因子陽性為特征，目前傾向于與高滴度ANA的關聯(lián)性，伴抗肌動蛋白或其它平滑肌抗體。,（二）Ⅱ型慢性藥物性肝炎,肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗體主要直接針對CYP亞型或其它微粒體蛋白。血清學異常類似AIH-2，亦稱為藥物誘導的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亞型（即CYP2D6）。本型少見高γ-球蛋白血癥。本型尚可由氟烷和異煙肼引起，急性

20、肝炎比慢性肝炎多，還伴有抗細胞器的抗體。,（三）Ⅲ型慢性藥物性肝炎,該型有組織學上的慢性壞死性炎癥，但不伴任何自身免疫血清學標志，屬不典型慢性肝炎。部分服用同樣藥物的另一些病人有自身免疫的血清學特征，可考慮為同一臨床分類。臨床表現(xiàn)往往是單一癥狀，僅有轉氨酶升高，肝活檢才明確診斷，或臨床表現(xiàn)為明顯的急性肝炎，但肝活檢結果是慢性肝炎。,（四）Ⅳ型慢性藥物性肝炎,該類藥物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的結果，而不是慢性壞死性炎癥，代表藥物有對氨

21、基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。,從以上分型可知，不是所有慢性藥物性肝炎者均有自身免疫肝炎的證據(jù)，血清標志陰性的病人可能有不同的損傷機制。一些藥物可產(chǎn)生非肝靶向的自身抗體，如抗甲狀腺和紅細胞抗體，提示需要更好的診斷思路和方法來獲取AIH方面的證據(jù)。 慢性藥物性肝損害尚可有脂肪變性、磷脂沉積癥、肝纖維化和肝硬化等表現(xiàn)。,藥源性肝損害的臨床類型,醫(yī)學科學國際組織委員會(CIOMS)認為：如肝功能異常持續(xù)時間不超過3個月，為“急性肝損傷

22、”； 如肝功能異常持續(xù)時間超過3個月，為“慢性肝損傷”；而我國臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細胞型、肝內(nèi)淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。,急性藥源性肝損害,急性肝炎型：藥物引起肝實質細胞的損害或壞死，其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型：主要是藥物引起肝細胞的脂肪變性，其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性

23、脂肪肝。,急性肝內(nèi)淤膽型：藥物引起膽汁分泌過程發(fā)生障礙，使膽汁不能到達十二指腸而返流入血液，臨床上引起明顯黃疸。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎的膽汁淤積型或梗阻性黃疸?；旌闲停河性S多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實質損害和膽汁淤積的兩種病理改變。,醫(yī)學科學國際組織委員會(CIOMS)認為：ALT ≥正常上限的2倍以上可定為“肝損傷”，ALT在正常上限以上至2倍之間為“肝功能異?！?，凝血酶原時間延長超過50%時為“嚴重肝損傷”。

24、，當ALT上升至正常上限2倍以上時： ALT/ALP≥5，為肝細胞型 ALT/ALP≤2，為肝內(nèi)淤膽型 ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為混 合型,慢性藥源性肝損害：,慢性肝炎型：臨床表現(xiàn)與病理改變均與肝炎病毒引起的慢性活動性肝炎相似。潛伏期較長，6月～2年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發(fā)生，有乏力、厭食、肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀，可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的體征，及關節(jié)痛、

25、皮疹、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)。血清ALT升高，膽紅素升高，凝血酶原時間延長，γ-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能檢測到自身抗體。多數(shù)病人停藥后可恢復，再次用藥癥狀迅速出現(xiàn)。,慢性肝內(nèi)淤膽型：氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積，臨床有長期黃疸的表現(xiàn)，肝、脾腫大，肝功能異常，血清ALP和膽固醇明顯增高，結合性膽紅素增高。慢性脂肪肝型：長期應用生長激素、腎上腺皮質激素、門冬酰胺酶等可引起像長期飲酒所致的酒精性脂肪肝一樣的病

26、理改變和臨床表現(xiàn)。,肝血管病變型：6-巰代鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁引起血管周圍肝細胞壞死，繼而引起肝小靜脈阻塞病。肝硬化：以上任何一型肝損害長期持續(xù)發(fā)展均可演變成為：壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。,其他,無癥狀性肝腫大：臨床癥狀輕，但有肝臟腫大，輕度ALT和丙種球蛋白升高。病理組織學改變也很輕，僅有肝細胞肥大。腫瘤型：有些藥物，如睪丸酮、口服

27、避孕藥可誘發(fā)肝臟良性和惡性腫瘤。影像學檢查肝內(nèi)有占位性病變。,常見可引起藥物性肝病的中藥,一般性肝損害，如長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈菇等；大劑量使用天花粉或注射劑,個別可出現(xiàn)肝脾腫大。中毒性肝損害，如超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑。肝病性黃疸，如長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液。肝臟腫瘤，如 土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物。,臨床表現(xiàn)及

28、實驗室檢查,潛伏期 多有一定的潛伏期。用藥2周內(nèi)發(fā)病者占50%～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達80%～90%；3個月以上發(fā)病者很少。臨床特點 發(fā)熱為早期癥狀，約57%～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀（約60%），皮膚瘙癢（約35%～65%），黃疸（約25%～60%），皮疹（約30%～45%），淤膽型肝炎較多見。有些藥物不僅引起肝臟損害，還可使胃腸、腎、胰等多種臟器受損，如四氯化碳、撲熱息痛等。,

29、實驗室檢查,肝功能 以血清轉氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點。其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉肽酶、乳酸脫氫酶和血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少，尿三膽（+）等。末梢血象 常有白細胞總數(shù)和嗜酸粒細胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。,不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)也有差異肝細胞壞死 類似病毒性肝炎。惡心、嘔吐、納差、黃疸、肝區(qū)疼痛，肝大，ALT、AST明顯增高，凝血酶原時間延長；嚴重者可致暴發(fā)性肝衰竭。

30、如異煙肼、氟烷和撲熱息痛。肝細胞內(nèi)脂肪沉著 大劑量應用四環(huán)素可干擾肝內(nèi)蛋白質合成，使極低密度脂蛋白減少，肝臟分泌甘油三酯受阻，使肝細胞內(nèi)脂肪沉著，成為脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。肝內(nèi)淤膽 睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關節(jié)丸可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。,酒精性肝損害的實驗室檢查以GGT升高為主要特點。聯(lián)苯雙酯引起的肝損害其主要特點是AST明顯增高，這是其他藥源性肝

31、損害所見不到的。,四、藥物性肝損害的診斷,長期以來，有關藥物性肝病的診斷一直存在困惑發(fā)病時間存在很大差異，臨床表現(xiàn)與用藥的關系也常較隱蔽，容易被臨床醫(yī)師忽視。大多數(shù)肝臟病科相關醫(yī)師的診斷興奮點在常見的病毒性肝炎，或所謂的病因未定的病毒性肝炎，甚或流行一時的非甲~戊型肝炎，常忽視藥物性肝炎的存在。至今確實沒有一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標準。,評價藥物不良反應仍存在很大爭議，評價術語尚無確切限定，常用如符合（compat

32、ibie）、提示（suggestive）和無結論（inconclusive）等，使其重復性差。盡管如此，在臨床專家的努力下，近20多年來有關藥物性肝炎的診斷方法及標準也不斷地得到修正、演變和發(fā)展。,1997年Maria等在《Hepatology》雜志上發(fā)表了改良的新的診斷標準表。該標準在用藥與肝損的時間關系、除外項目、肝外癥狀和該藥物致肝損害的報告統(tǒng)計情況等項目各自量化評分，以期進一步提高診斷的準確性和可操作性(表2)。此表簡單易

33、行,但對長潛伏期、膽汁淤積型，停藥后演變?yōu)槁院退劳稣吲cDanan評分表一級不符合達47%，二級不符合達31%。,,目前歐美傾向于1993年改良Danan評分表，在此基礎上2003年DDW日本會議提出新的診斷標準。(表3),,藥源性肝損害的診斷依據(jù),有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期。潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質性者多為1～5周，代謝特異質性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上；有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理或臨床表現(xiàn)，發(fā)病初期

34、可伴有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)；停藥后肝損害可有顯著改善；能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；,外周血嗜酸性細胞增多（＞6％）、假性單核細胞增多癥存在；免疫學檢查：應用相關藥物致敏的巨噬細胞（或白細胞）移動抑制因子試驗及／或淋巴細胞轉化試驗陽性，與藥源性肝損害有關的抗胞漿細胞器自身抗體。藥物敏感試驗（+），或藥物激發(fā)試驗（+），即：相同藥物再次應用又可引起肝損害。肝活組織檢查：肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微

35、泡脂肪肝、嗜酸性白細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；,藥物與肝損害因果關系和藥源性肝損害嚴重程度的判斷,國際醫(yī)學科學組織協(xié)會（CIOMS）于1989年6月12～13日在巴黎召開專門會議，議定的藥物所致的肝損害的評價標準。并對其肝損害的命名做了詳細的規(guī)定(見表4，表5)。,表4. 急性肝細胞損傷藥物副反應起始時間與因果關系,提示 相符 不

36、相符 從給藥起 從給藥起 從停藥起 從給藥起 從停藥起初次治療 5～90天 ＜5或＞90天 ≤15天 發(fā)生在給藥前 ＞15天再次治療 1～15天 ＞15天 ≤15天 —— 除緩慢代謝

37、 的藥物外,,,,,,,,表5. 急性淤膽型或混合型肝損傷藥物副反應起始時間與因果關系 提示 相符

38、 不相符 從給藥起 從給藥起 從停藥起 從給藥起 從停藥起初次治療 5～90天 ＜5或＞90天 ≤1月 發(fā)生在給藥前 ＞1月再次治療 1～90天 ＞90天 ≤1月 —— —— 另外，還要收集患者能排除非藥源性肝損害的資料和結果，如酒精性肝損傷、病毒性肝炎等。

39、,,,,,,但這些標準過于復雜，不易執(zhí)行。如果在評價藥源性肝損害的因果關系時，根據(jù)其肝損害發(fā)生的時間與用藥的關系, 是否可除外其他原因引起的肝損害和再次用藥是否可再次出現(xiàn)肝損害，綜合CIOMS的意見，進行打分，可能較簡單易行(見表6)。,表6. 藥源性肝損害的因果關系的評價,,33：肯定，27～30：很可能，24：可能，18～21：可疑，15：不可能。,表7. 肝損害嚴重程度的評價,鑒別診斷,甲/戊型肝炎 多有

40、肝炎接觸史，經(jīng)常在外就餐或出差史，甲/戊型肝炎在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般3～5天恢復正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸；藥源性肝損害 一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的同時發(fā)熱，并出伴有皮疹、瘙癢、關節(jié)痛等過敏性表現(xiàn)。,乙/丙型肝炎 多為隱襲起病，多有肝病的家族史或輸血史等；無用藥史及藥物過敏史；肝炎病毒學檢查為陽性。自身免疫性肝炎 多見于女性，常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，血沉加快，血清球蛋白明顯升高，自身抗體陽性

41、，30％可檢出狼瘡細胞。,酒精性肝炎 有長期大量飲酒史，多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害，血清γ-GT明顯升高，AST/ALT升高，戒酒后戒斷反應明顯，戒酒后肝病好轉；藥源性肝損害 有服藥史，可有皮疹、瘙癢等過敏性表現(xiàn)，停藥后肝功能好轉。,是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害？,治療前無肝損害或肝損害不明顯，治療后原發(fā)疾病好轉而出現(xiàn)肝損害，多考慮藥源性肝損害；原發(fā)疾病加重時，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害。發(fā)生肝

42、損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。原來的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性肝損害；停藥后肝損害不好轉，可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害。,五、治療,（一） 停藥 最主要的是立即停用有關藥物和可疑藥物, 并注意觀察患者在幾天內(nèi)病情是否得以改善，輕癥病例在停用藥物或脫離暴露后肝損害可很快好轉，但也有一些藥物在停藥后幾周內(nèi)病情仍可繼續(xù)加重，并需要數(shù)月的時間才能康復。,（二）加強支持療法 臥床休息，給予足夠的

43、熱量與蛋白質、維生素類，飲食不佳者靜脈輸注葡萄糖。急性肝損害，仍以支持療法為主，旨在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生。每日熱量應維持1500～2000kcal，可輸注高滲糖液配制的能量合劑、富含支鏈氨基酸的注射液，以及新型脂肪乳劑，維持水、電解質、酸堿平衡。,（三）加速藥物的排泄 急性中毒的患者，可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留的藥物，還可通過滲透性利尿、血液透析促進血液中肝毒性藥物的清除。

44、 （四）一般保肝藥物 多數(shù)藥源性肝損害的治療與病毒性肝炎相 同，采用一般保肝藥 物、維生素類藥物、降 酶藥及對癥治療等肝功能很快好轉。,（五）促進黃疸消退 黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類制劑，如甘利欣、強力寧等，該類藥物具有類似皮質激素的作用，藥理實驗證明能減輕四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致的急性肝損害，但很少有皮質激素所致的嚴重不良反應。還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療。,對藥物

45、所致的肝內(nèi)膽汁淤積首選——熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid， UDCA）,口服后，大部在回腸內(nèi)競爭性地吸收，以減少腸肝循環(huán)池中疏水性膽汁酸的吸收；被吸收的UDCA，由肝細胞攝取后再分泌至膽小管中，與H2CO3的氫離子結合，促進膽汁分泌，增加膽汁流，減少膽栓形成；血清中UDCA含量增加10～20倍，占總膽汁酸鹽成分的40％～50％，而疏水性膽汁酸鹽的含量相應減少，從而減少膽汁淤積引起的繼發(fā)性肝損害；免疫調(diào)節(jié)作用

46、。,（六）促進肝細胞再生 急性肝衰竭的治療原則基本上同暴發(fā)性肝炎。促肝細胞生長素 能刺激肝細胞DNA合成及促進其再生，200mg/d加于葡萄糖液內(nèi)靜脈滴注。易善力（Essentiale） 必需磷脂（多烯磷脂酰膽堿，PPC），可結合于肝細胞膜結構中，對肝細胞再生和重建具有非常重要作用，明顯減輕中毒性肝損害的組織學變化及改善肝功能。重癥者每日用2～4支(250mg/支)，稀釋后緩慢靜脈滴注，輕癥者每日1～2支或口服途徑給藥。

47、新鮮凍干血漿：重癥病例可酌情適量輸注新鮮凍干血漿，有助于糾正凝機制障礙。,（七） 前列腺素E（PGE）,近20年來年有不少關于前列腺E（PGE）保護肝細胞作用的實驗與臨床研究報導。PGE有E1與E2兩種，二者的生物活性相似。肝實質細胞并不生成PGE，但它有PGE的受體，是PGE的靶細胞。離體鼠肝細胞培養(yǎng)實驗證明，PGE2對四氯化碳致肝細胞損害有保護作用。①抑制免疫反應；②抑制細胞毒因子（如四氯化碳）的作用；③提高細胞內(nèi)cAMP水平

48、，抑制磷酸脂酶活性，保護肝細胞膜及溶酶體膜，防止肝細胞壞死；④改善肝臟微循環(huán)。,Sheiner在一組前瞻性隨機雙盲對照研究中，觀察了PGE1治療HBV及藥物所致的急性肝衰竭(AHF)的療效，結果提示：PGE1早期治療有效，一般應用200mg/d，加于葡萄糖液內(nèi)靜滴?？梢鸢l(fā)熱及消化道反應，使其應用受一定限制。其確切機制有待進一步闡明。關于PGE治療藥源性肝損害的前景，有待積累更多的臨床資料。,（八） 腎上腺皮質激素,目前仍有爭論以

49、往認為，腎上腺皮質激素具有解毒、抗炎、利膽及抗過敏作用，能抑制其免疫反應，改善全身癥狀和肝功能，可用于治療藥物引起的急性肝衰竭和和膽汁淤積。近年來有人根據(jù)臨床實踐證明激素并不能縮短藥源性肝損害的病程，提高存活率，且可引起許多不良反應，故不推薦應用。但對少數(shù)特殊類型的藥源性肝損害，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，卻具有一定的療效。,（九）特殊解毒劑,藥物經(jīng)藥酶系統(tǒng)生成的反應性代謝物親電子物質及自由基，均在消耗細胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathi

50、one， GSH）基礎上發(fā)揮其肝毒性作用。GSH是一種含巰基（-SH）的低分子量化合物，占肝細胞可溶部分巰基的90％以上，占肝細胞各種巰基（thiols）總量的30％以上。以兩種形式存在于細胞內(nèi)：還原型（GSH）占總巰基的95％以上；氧化型（硫醚谷胱甘肽，glutathione sulfide， GSSG），僅占總量的5％以下。肝細胞內(nèi)的GSH，依賴ATP的參與，經(jīng)二步反應合成，第1步在γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶（γ-glutam

51、yl-cysteine synthetase）作用下，谷氨酸與半胱氨酸先合成γ-谷氨酰-半胱氨酸二肽，第二步是在GSH合成酶作用下，甘氨酸殘基與半胱氨酸相連，最終形成γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽，即GSH。,半胱氨酸含有巰基，是GSH的關鍵組成部分，在GSH合成中起重要作用。GSH具有代謝清除反應性代謝物的重要作用，例如GSH與藥物親電子中心結合時，即半胱氨酸上的-SH基團取代異物嗜電子中心的原子，還原型GSH則變?yōu)檠趸偷腉S-

52、。GSH也是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，它依賴GSH過氧化物酶（GSHPx）的催化，能代謝清除過氧化氫（H2O2）和許多有機過氧化氫（ROOH），終止自由基的連鎖反應，防止肝細胞膜脂質過氧化。根據(jù)以上所述，GSH是體內(nèi)代謝清除親電子物質及自由基的最關鍵成分，藥物及毒物引起肝損害，都是在耗竭GSH的情況下，最終才與細胞的大分子結合引起肝損害。因此促進體內(nèi)GSH的合成或提供外源性的GSH，將可阻斷或減輕藥物的致肝損害作用。目前有兩種特殊解毒劑

53、已用于臨床。,（1）外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易凈， acetylsysteine）：補充外源性的N-乙酰半胱氨基，可促進GSH的合成，但應掌握補充時機，愈早愈好，例如攝入ACM者以10小時內(nèi)補充治療效果最好，可明顯降低死亡率。劑量和用法：150mg/kg加入250ml葡萄糖液內(nèi)15～30分鐘滴完；然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液內(nèi)，4小時內(nèi)滴完，再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液內(nèi)16小時內(nèi)滴完，20小時總劑量為3

54、00mg/kg左右?？诜┝浚撼醮蝿┝?40mg/kg，維持量70mg/kg，每日4次。撲熱息痛中毒性肝損害可用N-乙酰半胱胺酸治療。,（2）外源性GSH：補充外源性GSH，以防止細胞內(nèi)GSH的耗竭，從而保護肝細胞，并與反應性代謝物結合，促進其從尿中排泄，從而減輕肝毒性。常用制劑為古拉定，即還原型GSH，輕癥每次300mg，肌注或靜脈滴注，每日1～2次，重癥每次600mg，靜脈滴注，每日1～2次。,天然抗氧化劑,維生素C（Vit C）和

55、維生素E（Vit E） 在GSH的參與下，發(fā)揮其抗氧化作用。Vit C是烷氧自由基的強效清除劑，在反應中，生成脫氫Vit C，后者在GSH的作用下，又恢復為天然的Vit C；Vit E能傳送1個電子給自由基，其本身亦變?yōu)檠趸腣it E-自由基復合物，GSH則使其恢復為天然的還原型Vit E。對藥物所致的急性肝損害，在應用GSH基礎上，可用大量維生素C 3～5g/d，靜脈滴注，有輔助GSH解毒的作用。輕度患者Vit C及Vi

56、t E口服即可。異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B6靜脈滴注治療。,肝移植,藥源性肝損害出現(xiàn)黃疸時，發(fā)生AHF的危險性為20％，而在病毒性急性黃疸肝炎中，發(fā)生AHF的危險性僅1％，這提示藥源性肝損害出現(xiàn)較明顯臨床表現(xiàn)時，其預后較相應的病毒性肝炎者嚴重。肝功能衰竭者應加強支持治療，給予人工肝支持，必要時作肝細胞移植或肝移植。年齡在40歲以上，血清膽紅素＞300mmol/L(17.5mg/dl)，凝血酶原時間超過50秒，估計上述

57、常規(guī)治療難以奏效時，宜積極準備肝移植手術，并盡可能在嚴重并發(fā)癥（如腦水腫、功能性腎衰竭）出現(xiàn)前施行。由于藥物性肝功衰竭可能發(fā)展迅速，供肝來源也會發(fā)生困難，因此親體肝移植對治療也許更合適。,原發(fā)病的治療 在治療藥源性肝損害的同時，不要忽略某些原發(fā)病的治療。如治療甲亢的藥物引起肝損害后，要及時更換其他治療甲亢的藥物。,六 預防重點：,注意安全用藥保護易感人群（過敏體質、妊娠、老年人、兒童及肝腎功能不良者）避免危險因

58、素（同時使用多種藥物、同類藥物的重復使用、空腹或飽和餓狀態(tài)下服藥、嗜酒者或飲酒后服藥、長期營養(yǎng)不良狀態(tài)）嚴密監(jiān)測肝功及時處理,根據(jù)各種藥物肝毒性的特征，應制訂相應的監(jiān)測周期，例如在抗結核病治療中，異煙肼與利福平聯(lián)合用藥時，肝毒性的發(fā)生率相應增加。用藥的第1個月內(nèi)，應每周監(jiān)測1次，1個月以后，則每月監(jiān)測1次，如在用藥1個月內(nèi)出現(xiàn)血清轉氨酶異常時，應每周檢查2次，1個月以后出現(xiàn)轉氨酶異常時，宜每周檢查1次，連續(xù)2次轉氨酶值超

59、過正常時，宜即時停藥，并進一步明確原因，或用其他藥物替代。,六、尚待解決的問題,對肝臟毒性的危險性缺乏足夠認識仍是目前中毒與藥物性肝病數(shù)據(jù)庫遲遲不能建立或健全的原因，也是藥物性肝病難以預防的原因。對臨床醫(yī)師來說，最大的遺憾是眾多藥物引起肝損害的資料過于貧乏，且非常散在和缺乏總結，對大多數(shù)藥物引起的肝損害的確切發(fā)生率尚缺少資料，也不可信，因為得不到可靠的流行病學資料支持。,美國FDA所收集的藥物副反應資料盡管能獲取一些證明能導致肝損害藥

60、物的報告和數(shù)據(jù)，但卻不能提供確切的發(fā)生率數(shù)據(jù)。因為相當部分資料來自個體診所的自愿報告，因此，估計僅只含10%肝損害病例列入統(tǒng)計。當前，較為確定的藥物誘導損傷易感因素仍不明,因此對發(fā)生機制的解釋相當部分仍是含糊不清或是推測性的，僅有少數(shù)有關遺傳學、種族和人種區(qū) 別與藥物性肝損易感性關系方面的資料。,藥物性肝病診斷方法的建立進展緩慢,導致臨床在可能肝損藥物的撤除和重新服用的抉擇常無所適從，如何決策是否有目的 再用藥也存在倫理上問題。目前

61、尚無可靠的實驗室方法，對于業(yè)已試用的體外診斷方法的可靠性也仍有爭議。,新的藥物正日新月異地開發(fā)出來 ，但對其潛在毒性的預測始終是令人一籌莫展；在新藥試驗中，動物實驗只能是排除明顯可能的肝毒性；如果動物實驗能予通過，為了檢測臨床效果和進行毒力試驗，必須進行漸進的、范圍逐漸擴大的I期、II期和III期的臨床研究。,通常這種過程可篩選剔除可能潛在的包括肝毒性在內(nèi)的有毒副作用的制劑，但是尚不能除外藥物導致的特異質肝損害。因此，在I、II、