藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一章 藥物效應(yīng)動力學(xué),,,,藥物作用與方式,藥物作用雙重性,藥物效應(yīng)動力學(xué),一、藥物基本作用,是指藥物與機體細胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機制。,（ drug action ）,是指繼發(fā)于藥物作用之后所引起機體器官原有功能的變化。,（ drug effect ）,興奮抑制,,一、藥物基本作用與方式,,藥物作用,,藥物作用方式,局部作用與吸收作用藥物吸收入

2、血以前，在用藥局部產(chǎn)生的作用稱為局部作用。藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各組織器官而產(chǎn)生的作用稱為吸收作用或全身作用。藥物作用的選擇性 機體不同組織器官對藥物的敏感性是不一樣的，大多數(shù)藥物在治療劑量時只對某組織器官有明顯作用，而對其他組織器官無作用或無明顯作用，這種特性稱為藥物作用的選擇性。,二、藥物作用雙重性,指不符合用藥目的或給病人帶來痛苦與危害的反應(yīng)。,（ adverse reaction ）,二、藥物作用雙重性,二、藥物

3、作用雙重性,二、藥物作用雙重性,松馳平滑肌,擴瞳,阿托品(atropine),,,緩解胃腸絞痛,便秘,視力模糊,檢查眼底,治療作用,副作用,二、藥物作用雙重性,藥物作用結(jié)果,因此，對有停藥反應(yīng)的藥物，如長期應(yīng)用不可突然停藥，應(yīng)逐漸減量，以避免發(fā)生嚴重的停藥反應(yīng)。,藥物作用結(jié)果,藥物作用結(jié)果,20世紀(jì)50年代，默利爾公司上市美國使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內(nèi)障（發(fā)生率1%）100

4、0余例；20世紀(jì)60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個國家發(fā)生了震驚世界的“反應(yīng)停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應(yīng)停）治療妊娠嘔吐導(dǎo)致“海豹肢畸形”；20世紀(jì)60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON），嚴重者失明；20世紀(jì)70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，導(dǎo)致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例,知識鏈接

5、——震驚世界的藥害事件,1．自愿呈報系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，是由國家或地區(qū)設(shè)立的專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報告把大量分散的不良反應(yīng)病例收集起來，再經(jīng)加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良反應(yīng)信息及時反饋給監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。目前，世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用這種方法2．集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測是以病人為線

6、索，了解病人用藥及不良反應(yīng)情況。藥源性監(jiān)測是以藥物為線索，對某一種或某幾種藥物的不良反應(yīng)進行監(jiān)測。我國集中監(jiān)測系統(tǒng)采用重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測相結(jié)合的監(jiān)測系統(tǒng)。,知識鏈接——藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法,三、量效關(guān)系,三、量效關(guān)系,（maximal dose）,（minimal toxic dose）,三、量效關(guān)系,（ effective dose ）,極量雖然比治療量大，但比最小中毒量要小。因此極量對于大多數(shù)人并不引起毒性反應(yīng)，但由于個體差

7、異或?qū)λ幬锏拿舾行圆煌?，個別病人也有引起毒性反應(yīng)的可能。,三、量效關(guān)系,,是反映藥物安全性的另一個參數(shù)，指治療濃度的范圍，即介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度。是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全指標(biāo)。治療窗的大小即治療濃度的范圍，該范圍的高低限比值超過5則表明其安全性較高。,知識鏈接——治療窗（therapeutic window）,三、量效關(guān)系,三、量效關(guān)系,三、量效關(guān)系,,各種利尿藥的效價強度和最大效應(yīng)比較,,

8、,,,,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,,,,,,Log C,最小有效濃度（minimal effective concentration）,,效能(efficacy)最大效應(yīng)(maximal effect, Emax),,,半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50),,斜率,,較陡：藥效較劇烈,較平坦：藥效較溫和,,,,,,,E,曲線分析(analysi

9、s of the curve)：幾個特定位點,三、量效關(guān)系,某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導(dǎo)意義？,課堂討論——理解效能和效價的臨床意義,A藥在同類藥中能夠達到的效應(yīng)最大，B藥達到一定效應(yīng)時在同類藥中所用劑量最小。 在臨床上如果需要達到最大藥效就選擇A藥，如果達到一定效應(yīng)即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。,課堂討論,,,,

10、,,,反應(yīng)數(shù)%,死亡數(shù)%,對數(shù)劑量,對數(shù)劑量,,,,,,,,,,半數(shù)有效量（median effective dose , ED50 ),,半數(shù)致死量（median lethal dose , LD50 ),三、量效關(guān)系,三、量效關(guān)系,ED50 is the dose of a drug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the E

11、D50, the more potent the drug.,引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。,（median effect dose, ED50）,三、量效關(guān)系,LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die. The lower the LD50, the more toxic the drug.,引起50%

12、實驗動物死亡的藥物劑量。,（ median lethal dose, LD50 ）,LD50 is the index to measure the toxicity of drug, but it is not a exactly one, the therapeutic index should be considered.,三、量效關(guān)系,Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.

13、,藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。,（therapeutic index, TI）,TI,＝,,LD50,ED50,﹥,3,四、藥物作用機制,一、藥物作用的非受體途徑,四、藥物作用機制,是存在于細胞膜上、細胞漿或細胞核中的大分子物質(zhì)，能識別并特異性與神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)及藥物發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。,二、藥物作用的受體途徑,四、藥物作用機制,與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體均有其相應(yīng)的內(nèi)源性配體，藥物為外源性配體

14、。,四、藥物作用機制,敏感性 受體分子只占細胞的極微小部分 ，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。特異性 藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。飽和性 受體數(shù)目有限，配體與受體結(jié)合表現(xiàn)出最大效應(yīng)和競爭性抑制現(xiàn)象，具有飽和性。可逆性 配體與受體的結(jié)合是可逆的，配體可從配體-受體結(jié)合物中解離出來，也可被其他特異性配體置換。變異性 同一受體可分布在不同組織器官，且興

15、奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。,知識鏈接——受體類型及主要特點,四、藥物作用機制,,藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生相互作用而啟動一連串生理、生化反應(yīng)，引起藥理效應(yīng)，必須具備兩個條件：一是藥物與受體相結(jié)合的能力，即親和力（affinity）；二是藥物與受體結(jié)合后激活受體，產(chǎn)生效應(yīng)的能力，即內(nèi)在活性（intrinsic activity）。,四、藥物作用機制,,藥物與受體的親合力和內(nèi)在活性的大小是影響藥物效應(yīng)強弱的兩個重要因素。當(dāng)藥物與受體親合力相等

16、時，藥物的最大效應(yīng)取決于它們內(nèi)在活性的強弱；當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時，藥物的效價強度取決于它們和受體親合力的大小,四、藥物作用機制,親和力（pD2）不同，內(nèi)在活性相等,四、藥物作用機制,指既與受體有較強的親和力，又有較強內(nèi)在活性的藥物。,四、藥物作用機制,（agonist）,藥物的分類,四、藥物作用機制,指雖與受體有較 強的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物。,（ antagonist ）,非競爭性拮抗劑[C]不與激動劑[A]競爭受體，但它與

17、受體結(jié)合后，可使激動劑[A]親和力和內(nèi)在活性降低，即不僅使激動劑[A]的量-效曲線右移（b）,競爭性拮抗劑[B]與激動劑[A]競爭與受體的結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，可使激動劑[A]的量效曲線右移（a），但最大效應(yīng)不變,四、藥物作用機制,指與受體有一定親和力，但內(nèi)在活性較弱的藥物。單獨應(yīng)用時，其與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應(yīng)。相反，當(dāng)與激動藥合用時，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動藥的部

18、分效應(yīng)。,如噴他佐辛可引起較弱的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但與嗎啡合用時，可對抗后者鎮(zhèn)痛效應(yīng)的發(fā)揮,四、藥物作用機制,受體的數(shù)目增加、親和力增加或效應(yīng)力增強稱為向上調(diào)節(jié)。受體向上調(diào)節(jié)后對配體非常敏感，效應(yīng)增強，此現(xiàn)象稱為受體超敏性。,（ up regulation ）,受體的數(shù)目減少、親和力減低或效應(yīng)力減弱稱為向下調(diào)節(jié)。受體向下調(diào)節(jié)后對配體反應(yīng)遲鈍，藥物效應(yīng)減弱，此現(xiàn)象稱為受體脫敏。,（ down regulation ）,受體的調(diào)節(jié),四、藥物作用機制

19、,例如長期服用三環(huán)類抗抑郁藥的病人，提高中樞去甲腎上腺素及5-羥色胺濃度，易導(dǎo)致β受體數(shù)目和5-HT受體減少，一旦突然停藥，會產(chǎn)生抑郁及自殺傾向。,四、藥物作用機制,躁狂癥和抑郁癥發(fā)病可能與腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平改變有關(guān)，5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT）缺乏是共同的生化基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，去甲腎上腺素能神經(jīng)功能亢進為躁狂癥（發(fā)作時患者情緒高漲、煩躁不安、活動過度），去甲腎上腺素能神經(jīng)功能不足為抑郁癥（表現(xiàn)為情緒低落、言語減少、自責(zé)自罪，甚至

20、企圖自殺）,臨床上對作用于同一受體的兩個激動劑、激動劑與部分激動劑不應(yīng)合用。作用于同一受體的激動劑與拮抗劑需要根據(jù)用藥目的進行具體的分析。當(dāng)激動劑引起的不良反應(yīng)時，可以用作用于同一受體的拮抗劑消除其不良反應(yīng)。,四、藥物作用機制,藥物與受體相互作用與臨床用藥,在應(yīng)用涉及內(nèi)源性配體的受體阻斷藥時必須考慮內(nèi)源性配體的濃度。在確認內(nèi)源性配體濃度過高時選擇拮抗劑時應(yīng)注意?在應(yīng)用擬似內(nèi)源性配體作用的受體激動藥時，內(nèi)源性配體的釋放?,四

21、、藥物作用機制,內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響,在確認內(nèi)源性配體濃度過高時可適當(dāng)加大拮抗藥的用量，而在病情好轉(zhuǎn)、內(nèi)源性配體濃度有所減低后，阻斷藥的劑量也應(yīng)隨之減少。在應(yīng)用擬似內(nèi)源性配體作用的受體激動藥時，應(yīng)注意藥物除作用于突觸后膜受體發(fā)揮作用外，又可同時作用于突觸前膜受體而減少內(nèi)源性配體的釋放。這種負反饋調(diào)節(jié)在連續(xù)用藥時可能導(dǎo)致藥物療效的降低。例如應(yīng)用L-多巴治療帕金森病時，由于其可抑制多巴胺能神經(jīng)減少內(nèi)源性多巴胺的釋放，故用藥一段時間藥物