有機(jī)化學(xué)的回顧與展望ppt課件

1、1,,手性藥物,李立元 黃景輝,2,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反應(yīng)停：手性藥物S-構(gòu)型 止吐R-構(gòu)型 致畸,3,手性(Chirality)：自然界的基本屬性,組成生命活動(dòng)的基本化學(xué)物質(zhì)是手性化合物！手性藥物：一把鑰匙開(kāi)一把鎖！,氨基酸---蛋白質(zhì)糖---多糖核酸---DNA,2/3以上開(kāi)發(fā)中的藥物為手性市場(chǎng)上40%的手性藥物為單一異構(gòu)體2002年全球

2、手性藥物市場(chǎng)1590億美元,4,van’t Hoff (1874) in UtrechtLe Bel (1874) in Paris提出手性化合物的概念,5,長(zhǎng)瓣兜蘭 花兩側(cè)長(zhǎng)瓣的螺旋是左右對(duì)稱(chēng)的，右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋。 ——《科學(xué)》2002,Vol.54, No.55,6,雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)理、起源和過(guò)程仍是科學(xué)上的未解之謎，但有一點(diǎn)是明確的：這些分子的作用以至于生命過(guò)程均與手性有關(guān)。

3、 對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成的這個(gè)現(xiàn)象稱(chēng)為“手性識(shí)別”。這種識(shí)別可比喻為手與手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手套，而左手就套不進(jìn)右手套。,手套與左右手的相互關(guān)系,7,Scientific American 1990, 98,8,2001年諾貝爾獎(jiǎng)：不對(duì)稱(chēng)催化,從實(shí)驗(yàn)室到工廠（1984）,9,在生命的產(chǎn)生、演變、進(jìn)化這樣漫長(zhǎng)的過(guò)程中，自然界造就了許多分子，手性分子占去了很大的比例。構(gòu)成蛋白質(zhì)的

4、氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的單糖是 D 型糖。人們甚至發(fā)現(xiàn)，1969年墜落在澳大利亞默奇森的隕石中的氨基酸也主要是L 型的。 耐人尋味的是，太陽(yáng)系的所有天體（包括小行星）都是按照右旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱(chēng)為右手定則（李競(jìng)：科學(xué)時(shí)報(bào)，2001年11月25日）。,(-)-乳酸(R) (+)-乳酸 (S),手性與手性藥物,單一對(duì)映體

5、 消旋體 不對(duì)稱(chēng)碳原子,10,手性與手性藥物化合物的活性關(guān)系以及表現(xiàn)出的錯(cuò)綜復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征,在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。 使用單一對(duì)映體的必要性只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性， (++) 或 (+) 而另一種對(duì)映體則沒(méi)有顯著的藥理作用； (2)

6、 一對(duì)對(duì)映體中的兩個(gè)化合物都有等同的或 (-) 近乎等同的定性和定量的藥理活性；兩種對(duì)映體具有定量上等同，但定性上不同的活性； (+) 或 (++)(4)各種對(duì)映體具有定量上不同的活性； (+) 或 (-),人體的手性環(huán)境和特異的對(duì)映體相互作用，導(dǎo)致手性藥物對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的立體選擇性(stereoselectivity) 差異，使臨床應(yīng)用手性藥物出現(xiàn)復(fù)雜性。1. 吸收 2

7、. 分布 3. 代謝 4. 排泄,11,表1. 一些具有不同手性的藥物的藥效差別,具有手性因素的藥物，必須對(duì)不同的異構(gòu)體分別給出藥理、毒理數(shù)據(jù)，并傾向于以單一體出售,12,這種差異的例子很多。治療哮喘病的沙丁胺醇就是一例。它的有效對(duì)映體的藥理活性要比另一對(duì)映體的大80倍。又例如，L-多巴是治療帕金森癥的藥物，作為“前藥”攝入病人體內(nèi)，再由體內(nèi)的酶將多巴轉(zhuǎn)化為具有藥理作用的多巴胺。由于人體內(nèi)的酶對(duì)該“前藥”多巴是專(zhuān)一性的，只有左旋

8、的L-多巴胺被酶所轉(zhuǎn)化，因此，服用消旋的多巴的話(huà)，右旋多巴不被酶所轉(zhuǎn)化，日積月累在人體內(nèi)沉淀下來(lái)，勢(shì)必對(duì)病人造成新的危害。如果手性藥物的兩個(gè)對(duì)映體的藥理活性相當(dāng)，它們的毒副作用無(wú)差別，那就沒(méi)有必要服用單一對(duì)映體的藥了。,(-)-(R)-沙丁胺醇,(-)-L-多巴,蓋替沙星,13,(Timolol)是已知作用最強(qiáng)的b-腎上腺素受體阻斷劑，作用強(qiáng)度為普萘洛爾(propranolol)的8倍，臨床用于治療高血壓、心絞痛、青光眼等。特別對(duì)于原發(fā)

9、性開(kāi)角型青光眼有良好的效果，優(yōu)于傳統(tǒng)的降眼壓藥。目前臨床使用的是(S)-(-)-Timolo對(duì)映體滴眼液，對(duì)于哮喘病人禁用，長(zhǎng)期持續(xù)使用則會(huì)引起較為嚴(yán)重的副作用甚至致命。(R)-(+)-Timolo對(duì)映體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上其對(duì)b-腎上腺素受體阻斷作用小于(S)-(-)-Timolol對(duì)映體，但是在降低眼壓方面其作用減少的不多。(S)-(-)-Timolol對(duì)映體的b2受體阻斷作用是(R)-(+)-Timolol對(duì)映體的49倍，其收縮支氣管的作

10、用是(R)-(+)-Timolol對(duì)映體的13倍，但其降低眼壓的作用僅為(R)-(+)-Timolol對(duì)映體的4倍。因而(R)-(+)-Timolol對(duì)映體有可能成為比(S)-(-)-Timolol更為安全的、更少全身副作用的治療青光眼的手性藥物。,(R)-(+)-Timolol (S)-(-)-Timolol,14,(S)-普萘洛爾, 98 倍(S)-萘普生, 35 倍 (S)-奧美拉唑,L-多巴

11、 右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide) 蓋替沙星 抗腫瘤藥,15,鹽酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡諾 右旋雷佐生 (鎮(zhèn)痛劑，比嗎啡強(qiáng)5倍) (減輕毒副作用),(+)(1R,3S) > (

12、-)(1S,3R) Azasetron 羅格列酮 30倍 (5HTa 受體拮抗劑),Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4951,16,手性藥物政策與市場(chǎng)情況,近年來(lái)許多國(guó)家的藥政部門(mén)對(duì)手性藥物的開(kāi)發(fā)、專(zhuān)利申請(qǐng)及注冊(cè)，開(kāi)始作出相應(yīng)的規(guī)定。美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)在1992年的政策規(guī)定：對(duì)于含有手性因素的藥物傾向于發(fā)

13、展單一對(duì)映體產(chǎn)品。隨后又表示鼓勵(lì)把已在銷(xiāo)售的外消旋藥物轉(zhuǎn)化為手性藥物稱(chēng)為“手性轉(zhuǎn)換”；對(duì)于申請(qǐng)新的外消旋藥物，則要求對(duì)兩個(gè)對(duì)映體都必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)據(jù)，而不得作為相同物質(zhì)對(duì)待。 據(jù)美國(guó)C&EN刊物在1999年的報(bào)道，全球單一對(duì)映體藥物依然持續(xù)增長(zhǎng)，年銷(xiāo)售億達(dá)到964億美元。到2000年，年銷(xiāo)售額已突破1300億美元。按1998年的統(tǒng)計(jì)。全球最暢銷(xiāo)的500種藥中，以單一異構(gòu)體銷(xiāo)售的手性藥物占一半以上，

14、占其總銷(xiāo)售額的52%。,17,手性藥物帶來(lái)的市場(chǎng)效益及增長(zhǎng)的需求,2001年 手性藥物銷(xiāo)售1472億美元2000年 手性藥物銷(xiāo)售1320億美元，比1999年增加13%1999年 手性藥物銷(xiāo)售1170億美元1997年手性藥物銷(xiāo)售 910億美元， 比1996年增加21%1993年手性藥物銷(xiāo)售 356億美元， 比1992年增加22%1990年手性藥物銷(xiāo)售 180億美元,1997年全世界100個(gè)熱銷(xiāo)藥物中，50個(gè)是單