糖尿病腎病的蛋白尿處理

1、前言 DN蛋白尿的形成機(jī)制 DN蛋白尿的治療,前言,DN概述,1型DM引起DN為39%, 2型DM引起DN為20%尿毒癥患者死于DN占27%~31%,糖尿病：導(dǎo)致終末期腎衰的重要原因,,,,,,13%,10%,,,,,,,60.1%,,,27%,,,,透析病人的主要原發(fā)病,United States Renal Data System. Annual Data Report. 2000,WHO報(bào)告全世界1997年糖尿病患者約1.

2、35億, 2025將突破3.0億。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家糖尿病腎病是導(dǎo)致ERSD的首因。,中國(guó)最新的數(shù)據(jù)顯示城市人口的患病率在過(guò)去的20年內(nèi)翻了3倍，在2010年糖尿病患病人口將躍至3200萬(wàn)。糖尿病腎病必將是未來(lái)ESRD的首因。,合并腎血管病變的常見(jiàn)腎臟疾病,—— 糖尿病腎病,,ESRD累積發(fā)生率(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,0,10,20,30,持續(xù)蛋白尿的時(shí)間(年),糖尿病腎病是引起蛋白尿

3、的常見(jiàn)原因,蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,DN蛋白尿的形成機(jī)制,血流動(dòng)力學(xué)改變,高血糖,動(dòng)脈硬化,入球及出球小動(dòng)脈壁玻璃樣變性,,,AngⅡ,入球及出球小動(dòng)脈阻力增高,,,,三高,血管性作用：入球A收縮 RPF 、GFR 出球A 跨膜壓 、濾過(guò)分?jǐn)?shù) 腎小球作用：濾過(guò)膜孔徑 Prol濾出 系膜C吞噬作用、ECM合成 小球C

4、肥大腎小管作用：Na-k交換 、H-NH4交換 、小管C肥大,,,,,,,,,,,,,,,,RAS與腎臟,蛋白非酶糖化,葡萄糖+氨基酸R,,,數(shù)小時(shí),Schiff堿,,數(shù)天,Amadori產(chǎn)物,,,,系膜C中CF釋放 、基質(zhì)產(chǎn)生,,,與膠原蛋白交聯(lián) 蛋白質(zhì)沉積,,,循環(huán)免疫復(fù)合物沉積,,血管壁通透性 、抗凝酶表達(dá),,,數(shù)月，數(shù)周,糖基化終末產(chǎn)物(AGE),腎小球?yàn)V過(guò)屏障的改變,硫酸糖胺聚糖GBM硫酸類(lèi)肝素,,,,腎小球

5、濾過(guò)屏障的改變,,高血糖,血液動(dòng)力學(xué),山梨醇代謝↑,脂代謝異常,氧化應(yīng)激↑,同型半胱氨酸↑,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,凝血↑纖溶↓,炎癥反應(yīng)↑,細(xì)胞增生↑,血管收縮,PKC↑、NFκB↑,細(xì)胞因子分泌,蛋白尿,血栓形成,組織缺血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生機(jī)制,DN蛋白尿的治療,DN的臨床分期診斷,I期 無(wú)癥狀I(lǐng)I期 尿白蛋白〈20 μg/min，運(yùn)動(dòng)后可增高，休息后可回至正常，血壓正常。 I

6、II期（早期DN） 尿白蛋白增加（20-200μg/min）,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白增加，部分血壓開(kāi)始升高。IV期（臨床DN期） 尿白蛋白〉300mg/d或出現(xiàn)NS，血壓增高。V期 （腎功能衰竭期） Cr和BUN均超過(guò)正常,DN的一體化治療,控制血糖控制血壓糾正脂代謝紊亂逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗減少蛋白尿保護(hù)腎功能及積極治療并發(fā)癥,,低蛋白飲食(LPD),高蛋白飲食導(dǎo)致腎小球高濾

7、過(guò),,150,,,,,,,,,,,,,,-60 0 120 240 (min),,,,,,餐前,餐后,腎小球?yàn)V過(guò)率(ml/min),高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d,,,90,110,130,低蛋白飲食(LPD),DN從Ⅳ期起即應(yīng)減少飲食蛋白,推薦入量0.8g/kg.d從GFR下降起即應(yīng)低蛋白飲食,推薦入量0.6g/kg.d ,并補(bǔ)充復(fù)方α-酮酸

8、制劑 0.12g/kg.d透析病人推薦入量1.2~1.3g/kg.d,CKD蛋白營(yíng)養(yǎng)治療專(zhuān)家共識(shí),,干預(yù)RAS對(duì)蛋白尿的作用,,,,,RAS,交感激活,,,常用的干預(yù)RAS的藥物類(lèi)型 ?ACEI類(lèi) ?AT1RA類(lèi) ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,一、ACEI的適應(yīng)癥,1. 降低高血壓2. 減少尿蛋白3. 延緩腎損害進(jìn)展,ACEI適應(yīng)癥 1： 降低高血壓,腎臟病合并的高血壓目標(biāo)血壓為：

9、 尿蛋白＜1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降達(dá)130/80mmHg （平均動(dòng)脈壓97mmHg） 尿蛋白＞1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降達(dá)125/75mmHg （平均動(dòng)脈壓92mmHg ）,,,此時(shí)，ACEI（或ARB）應(yīng)為首選降壓藥,苯那普利對(duì)24h尿蛋白的影響,,,47%,,47.5%,劉章鎖>1999,31(2);133,/g/d,1）ACEI類(lèi)藥均

10、需從小量開(kāi)始應(yīng)用，2）然后逐漸加量至起效， 對(duì)可能存在腎動(dòng)脈粥樣硬化的 老年人更應(yīng)如此，以免降血壓過(guò)度。,二、ACEI的使用方法,ACEI使用方法1：降低高血壓,1）若非血壓極高需迅速降壓，一般宜首選長(zhǎng)效ACEI治療。2）為有效降壓，ACEI常需與其它降壓藥物配伍應(yīng)用： A. 首選配伍藥為小劑量利尿劑 （肌酐清除率＞25ml/min時(shí)可用噻嗪類(lèi)利尿藥， ＜25ml/mi

11、n時(shí)用小量袢利尿劑，排鈉利尿可提高 ACEI降壓療效，但必須注意勿導(dǎo)致脫水）；,ACEI使用方法1：降低高血壓,B. 降壓效果不滿意，再加鈣通道阻滯劑； C. 如仍效果差，心率快者加β受體阻斷劑， 心率慢者加α受體阻斷劑。 D.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也可與ACEI聯(lián)合 應(yīng)用。,用ACEI降血壓時(shí)，需限制食鹽入量。,ACEI使用方法2：減少尿蛋白

12、 及延緩腎損害進(jìn)展,為有效減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展，1) ACEI常需較大劑量（比降血壓藥量大）2) 且ACEI用藥時(shí)間要久（常需數(shù)年））,對(duì)于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進(jìn)展(強(qiáng)) NKF-K/DOQI,何時(shí)開(kāi)始應(yīng)用ACEI,腎臟具有儲(chǔ)備功能，即所謂的“renal reverse”。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降到50ml以下時(shí)， renal reverse

13、消失，這時(shí)代償性肥大的腎小球處于“三高”狀態(tài)，即球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)，此時(shí)應(yīng)用ACEI效果比較明顯，但事實(shí)上此時(shí)腎功能已有所損害，應(yīng)用ACEI為時(shí)已晚。,盡量早期應(yīng)用ACEI,使用ACEI時(shí)的注意事項(xiàng)(一),腎功能不全患者SCr265umol/L(3mg/dl)時(shí),應(yīng)用存在爭(zhēng)議，如果應(yīng)用需高度警惕高血鉀。雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI脫水患者禁用ACEI孕婦禁用ACEI,常用的

14、干預(yù)RAS的藥物類(lèi)型 ?ACEI類(lèi) ?AT1RA類(lèi) ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,對(duì)RAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEI vs ARB,長(zhǎng)期使用出現(xiàn)AngII ”逃逸”,完全徹底阻斷RAS系統(tǒng),對(duì)腎臟的影響,濾過(guò)膜,AT1受體,AT2受體,通透性增加過(guò)度濾過(guò),通透性降低濾過(guò)減少,蛋白尿,蛋白尿,Ag II,,,,,,,,,ECM合成增加ECM降解減少,,,,,ECM合成減少ECM降解增加,AT

15、1受體,AT2受體,Ag II,,,Siragy HM, Carey RM. Hypertens 1999;33:1237-42.Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:10663-7.Horiuchi M, Yamada T, Hayashida W, Dzau VJ. J Biol Chem 1997;272:11

16、952-8.,,,小球硬化間質(zhì)纖維化,,,促進(jìn),抑制,ECM,,,ARB在腎臟病中的作用,,一箭三雕,降低血壓,降低蛋白尿,延緩腎功能不全,,,,ARB：多環(huán)節(jié)阻斷腎臟疾病事件鏈,氯沙坦降低尿蛋白的作用,,,月,相對(duì)基線，蛋白尿的中位百分比改變,,,,,,,,,,,,,,P=0.0001總體降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰劑,氯沙坦,N Engl J Med 2001;345:861-9

17、,RENAAL,BP目標(biāo)值： 140/90mmHg,纈沙坦降低尿白蛋白的作用,Circulation. 2002;106:672-8,MARVAL,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,小劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）,Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83,UAER(μg　/　min),P<0.01,n=14,MARV

18、AL,早 期足 量長(zhǎng) 期聯(lián) 合,ARB應(yīng)用原則,,對(duì)于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進(jìn)展(強(qiáng)) NKF-K/DOQI,常用的干預(yù)RAS的藥物類(lèi)型 ?ACEI類(lèi) ?AT1RA類(lèi) ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,聯(lián)合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作用（mg/24hr）,,,,,,組 別

19、 4 周 8 周 C 4.7 ±2.24 5.10 ±2.35 DN 33.63 ±7.80 39.56 ±7.97 ACEI 22.1 ±5.64

20、 26.77 ±4.67 AT1RA 24.04 ±6.34 27.78 ±4.54 ACEI+AT1RA 13.96 ±4.52 21.22 ±4.32,劉章鎖，孫石磊 > 2000 多倫多,常用的干預(yù)RAS的藥物類(lèi)型 ?ACEI類(lèi) ?AT1RA類(lèi) ?ACEI與AT1RA聯(lián)用

21、?腎素抑制劑,,CCB,現(xiàn)代觀點(diǎn)是不僅具有降低血壓作用又能改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、延緩腎損害的藥物將是治療的首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素ⅡⅠ型受體拮抗劑（AT1RA）鈣離子通道阻滯劑（CCB）,CCB,改善腎血流動(dòng)力學(xué)迅速選擇性擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，對(duì)出球小動(dòng)脈無(wú)顯著影響，短期內(nèi)出現(xiàn)GFR、RPF?對(duì)GFR中度下降的患者，能顯著升高GFR和RPF 對(duì)合并糖尿病或非糖尿病腎病的高血壓患者，并無(wú)短期內(nèi)使GFR或RPF下

22、降的作用,CCB保護(hù)腎臟功能的機(jī)制,降低循環(huán)血壓減少腎臟肥大調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn)降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用減少自由基形成,高血壓腎臟保護(hù)—CCB,CCB在腎臟疾病中的特殊優(yōu)點(diǎn),作用快，不受攝鹽情況的影響對(duì)腎功能影響少?zèng)]有咳嗽副作用對(duì)腎動(dòng)脈狹窄者可以應(yīng)用有較好排水、排鈉作用對(duì)腎移植、造影劑以及順鉑所致的ARF應(yīng)用有特殊作用與ACEI類(lèi)合用可加強(qiáng)對(duì)腎臟的保護(hù)作用,ACEI,

23、ARB和非二氫吡啶類(lèi)CCB在減少DN患者尿蛋白方面較其他降壓藥更有效(強(qiáng)),NKF-K/DOQI,在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延緩腎病微量白蛋白尿的進(jìn)展(強(qiáng)),,噻唑烷二酮 (TZDs ),,,TGF?1,α-SMA,TIMP,,,,,,FN，ColⅢ等ECM,,PAI－Ⅰ,,RGZ,PPAR,﹣,抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成 抑制慢性炎癥過(guò)程,胰島素增敏劑,一些動(dòng)物和臨床研究提示，TZDs在糖尿病狀態(tài)下能夠通過(guò)非胰

24、島素增敏途徑發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用,如 :降低微量白蛋白尿防止系膜擴(kuò)張、腎小球ECM堆積和腎小球硬化的早期發(fā)生,Weston WM, Heise MA, Porter LE, et al. Diabetes, 2001, 50(Suppl 2) 劉章鎖, 牛紅心, 程根陽(yáng), 等. 中華腎臟病雜志, 2004, 20(2),,,HMG-CoA還原酶抑制劑,糖尿病的綜合治療,,降糖,調(diào)脂,降壓,(他汀類(lèi)降脂藥),氟伐他汀減少NS患者蛋白

25、尿和改善Ccr,Gheith O et al. Nephron 2002;91:612–619.,尿蛋白(g/day),P = 0.049,,,,肌酐清除率(mL/min),NS,P = 0.0001,安慰劑(n = 22),來(lái)適可l®(n = 21),,,,,,氟伐他汀在腎臟保護(hù)方面的作用,糾正脂代謝異?？筁DL-C的氧化作用,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,抗炎癥作用,抗增殖作用：抑制纖維母細(xì)胞，系膜細(xì)胞 和血管平滑肌細(xì)

26、胞的增殖和基質(zhì)合成,免疫調(diào)節(jié)作用,腎病綜合癥患者減少蛋白尿和延緩腎功能進(jìn)展,預(yù)防和降低腎功能損傷患者心血管事件的發(fā)生率,延緩慢性腎臟疾?。–KD)的腎功能損害進(jìn)程,IgA腎病和糖尿病腎?。簻p少蛋白尿和系膜細(xì)胞增殖,,MMF,炎癥與糖尿病腎病研究的新認(rèn)識(shí),DN腎損傷與炎癥細(xì)胞DN腎損傷與趨化因子DN腎損傷與黏附因子RAS系統(tǒng)和NF-κB在DN腎損傷炎癥反應(yīng)中的作用,麥考酚酸酯持續(xù)減少T/B淋巴細(xì)胞、系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增

27、殖體外大部腎切除證實(shí)其可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖MMF能明顯抑制鏈脲霉素糖尿病大鼠及小鼠腎組織IFN-γ、IL-10的產(chǎn)生,Cin Exp Immunol.2002;129:214-223,Ricardo Utimura ,et al . Kid Int ,2003 ;63,一組單用胰島素,一組用相同劑量的胰島素加霉酚酸酯(MMF ),,6～8周,高血壓、蛋白尿、腎小球高濾過(guò)、巨噬細(xì)胞濾出和廣泛的腎小球硬化,無(wú)上述表現(xiàn),,醛固酮

28、拮抗劑,經(jīng)典的功能：負(fù)責(zé)腎臟、結(jié)腸、唾液腺和汗腺上皮細(xì)胞的鈉鉀交換近年來(lái)的發(fā)現(xiàn)：心、腎纖維化及心腎功能異常與醛固酮異常增高密切相關(guān),醛固酮的功能,,,,醛固酮引起進(jìn)行性腎功能損害的機(jī)理,上調(diào)Ang-II受體強(qiáng)化Ang-II受體的升壓效應(yīng)增加血管平滑肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流調(diào)節(jié)Ang-II對(duì)PAI-1表達(dá)的影響刺激TGF-β1的合成產(chǎn)生氧自由基（ROS）內(nèi)皮功能異常,,,,,,,,,醛固酮對(duì)腎小球硬化間質(zhì)纖維化的促進(jìn)作用,醛固酮拮抗劑

29、(螺內(nèi)脂),醛固酮,ECM降解 ?,,纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶?,PAI-1生成增加,,,,Ang-II,,TGF-β1,組織纖維化,ROS,,,,,,,前列腺素EI（PGEI）注射液,抗凝、抗血小板聚集有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管、顯著降低出球小動(dòng)脈阻力， 減少腎小球?yàn)V過(guò)壓作用，從而降低尿白蛋白,凱時(shí) 宜早期多療程用藥,趙敏毅，梁鋒，李有杰. 前列腺素E1聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].遼寧實(shí)用糖尿病雜志

30、, 2004，12（4）,,胰激肽原酶,,,,,,ACE,,,激肽釋放酶-激肽（KK）,激肽原,激肽釋放酶,緩激肽(BK),BK B2 受體,血管擴(kuò)張tPA一氧化氮前列環(huán)素EDHF,,,,,無(wú)活性肽,,改善微循環(huán)， 恢復(fù)腎毛細(xì)血管的正常功能抑制系膜細(xì)胞增生，防治基底膜增厚 有抗凝、抗血小板聚集作用，從而能抑制尿蛋白增多,王飛. 肌注及口服胰激肽原酶對(duì)2型糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志，2003，4（5）

31、,,彈性酶,尹建梅等用彈性酶和胰激肽釋放酶兩藥分組治療DN，均可減少蛋白尿，認(rèn)為兩藥在治療中小量尿蛋白方面有近似同等的肯定療效。史虹莉發(fā)現(xiàn)DN患者大量蛋白尿時(shí)，用彈性酶治療12個(gè)月后尿蛋白的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,尹建梅,新醫(yī)學(xué),1998史虹莉,中華內(nèi)分泌代謝雜志,1998,,維生素C,DN患者體內(nèi)vitC較正常人低且難儲(chǔ)存,中和超氧陰離子,防止脂質(zhì)過(guò)氧化,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,,,減少尿蛋白,吳耀俊,中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,,中