自身炎癥性疾病宋紅梅

1、原發(fā)性免疫缺陷病PID,由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫活性細胞和免疫活性分子等構成成分發(fā)生缺陷，致使免疫反應缺如或降低，導致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征,聯(lián)合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies)以抗體為主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies)其他明確定義的免疫缺陷綜合征 (other wel

2、l defined immunodeficiency syndromes)免疫調節(jié)失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation)吞噬細胞數量和/或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both)固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity)自身炎癥性疾病 (autoinflammatory

3、 disorders, AIDs)補體缺陷病 (complement deficiencies),PID分類,家族性地中海熱TNF-?受體相關周期熱綜合征高IgD綜合征Muckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經皮膚關節(jié)綜合征化膿性無菌性關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征Blau綜合征慢性反復多灶性骨髓炎和先天性紅細胞性貧血,AIDs病種,,免疫性疾病,自身免疫

4、(autoimmune)機體(B/T細胞)對自身抗原產生的異常免疫反應適應性免疫(adaptive immunity)異常,自身炎癥 (autoinflammation)免疫反應介導的針對自身組織的炎癥反應固有免疫異常多為單基因遺傳性疾病,自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases, AIDs),是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病以反復發(fā)熱、急性關節(jié)炎和急性期蛋白的增加為特征，常伴有皮膚損害、肌痛

5、和骨骼/感覺神經的異常炎癥反應指標明顯異常： 中性粒細胞增多、血沉增快、C反應蛋白增高1999年由Dan Kastner首先提出 基于2個發(fā)熱綜合征致病基因的發(fā)現(xiàn)(FMF、TRAPS)由于基因診斷技術的進步，過去十年中多種自身炎癥性疾病被認識和發(fā)現(xiàn)(全身性、器官特異性),分類,遺傳方式：單基因和多基因遺傳,分類,炎癥信號通路： 炎癥復合體病、受體拮抗劑缺陷、蛋白酶體功能障礙

6、綜合征,周期熱綜合征(periodic fever syndrome, PFS),無熱間歇期固定的PFS PFAPA綜合征(Marshall綜合征) — 傳統(tǒng)型 (periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis) 周期性中性粒細胞減少癥 (CN)無熱間歇期不固定的PFS 高IgD綜合征(HIDS) TNF受體I

7、相關性PFS (TRAPS) Muckle-Wells綜合征(MWS)缺乏無熱間歇期的PFS — 新生兒期多系統(tǒng)炎性疾病,周期熱綜合征(periodic fever syndrome, PFS),復發(fā)性和周期性發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)時間大多相同，從2~8天到2~4周多系統(tǒng)炎癥(滑膜、漿膜和/或眼、皮膚等炎癥)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原無癥狀間歇期可以完全正常,PFAPA,特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、

8、頸部淋巴結炎(首次發(fā)作多在5歲以內)可有中性粒細胞升高、血沉增快診斷標準： ① 5歲以前開始的周期性發(fā)熱 ② 沒有上呼吸道感染而出現(xiàn)以下至少一種體征 口腔潰瘍、頸淋巴結炎、咽炎 ③ 除外周期性中性粒細胞減少 ④ 發(fā)作間歇期完全無癥狀 ⑤ 生長發(fā)育正常,周期性中性粒細胞減少癥,因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突變所致多為散發(fā)，25%為常染色體顯性遺傳每隔

9、21天出現(xiàn)粒細胞減少癥(< 0.5x109/L)，同時伴4~5天發(fā)熱多在1歲以內或幼兒期發(fā)病可有口腔咽部炎癥、皮膚感染、頸淋巴結腫大,家族性地中海熱,常染色體隱性遺傳MEF基因突變，編碼Pyrin (16p13.3)10歲前發(fā)病，主要特征為發(fā)作性發(fā)熱、腹痛、關節(jié)炎和皮疹可發(fā)生脾大、淀粉樣變性 (腎臟多見)秋水仙堿治療有效,TRAPS,常染色體顯性遺傳TNFRSF1A基因突變，編碼TNF受體(55000Mr) (12p

10、13.3)20歲前發(fā)病，主要特征為反復發(fā)熱、肌痛、腹痛、結膜炎可有高免疫球蛋白血癥 (IgA明顯升高，IgD輕度升高)依那西普有效,CAPS,Muckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經皮膚關節(jié)綜合征,常染色體顯性遺傳CLAS1基因突變，編碼NALP3(1q44),CAPS,發(fā)病年齡早 (2h~10yr，平均47天，95%在6個月內)共同特點：反復發(fā)作的發(fā)熱、

11、關節(jié)痛和蕁麻疹，其中蕁麻疹(100%)最常見，其他癥狀有結膜炎、頭痛、多汗等MWS病人中60%存在進行性感覺神經性耳聾，25%可發(fā)生淀粉樣變導致CRF — 麻疹-耳聾-淀粉樣變綜合征CINCA常于生后即發(fā)病，神經系統(tǒng)受累可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、大腦萎縮、抽搐、智力發(fā)育遲緩等，可見肝、脾、淋巴結腫大,高IgD綜合征,常染色體隱性遺傳，相關基因為甲羥戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在嬰兒期起病，發(fā)熱持續(xù)3~7天，無熱間歇不一致(4~

12、8周)發(fā)熱多伴有寒顫、頭痛、嘔吐、腹瀉等癥狀可有斑丘疹、淋巴結和肝脾腫大持續(xù)性多克隆性血清IgD升高，至少1個月內2次，可達145~5300u/ml(正常<100)確診需測定MVK活性(5~28%),PAPA無菌性化膿性關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征,常染色體顯性遺傳PSTPIP 1基因突變，編碼CD2結合蛋白1(CD2BP 1) (15q24-25.1)1997年Lindor首次報道表現(xiàn)為反復發(fā)作的關節(jié)及皮膚炎

13、癥特別注意磺胺藥過敏致骨髓抑制、注射部位膿腫,Blau綜合征,常染色體顯性遺傳CARD15基因突變，編碼NOD2 (16q12)臨床特征為肉芽腫性關節(jié)炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹與早發(fā)型結節(jié)病(累及肺、淋巴結和眼睛)統(tǒng)稱為“兒童肉芽腫性關節(jié)炎”,ERMO/Majeed綜合征 慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrent muhifocal osteomyelitis),常染色體隱性遺傳LPIN 2 (脂質

14、2)基因突變特征為新生兒發(fā)病的慢性、無菌性、多發(fā)性骨髓炎好發(fā)于下肢長骨的干骺端， 其次為鎖骨和脊柱可伴有急性發(fā)熱性嗜中性皮病 (Sweet綜合征),蛋白酶體功能障礙綜合征,中條-西村綜合征 (Nakajo-Nishimura syndrome, NNS)伴有脂肪萎縮的日本自身炎癥綜合征 (Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy, JASL)

15、關節(jié)攣縮-肌肉萎縮-貧血-脂膜炎性脂肪萎縮綜合征 (joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy, JMP) 伴發(fā)熱和脂肪萎縮慢性非典型嗜中性粒細胞皮病 (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and

16、elevated temperature, CANDLE),蛋白酶體功能障礙綜合征,CAPS,Three disorders caused by dominantly inherited abnormalities in cryopyrin (NLRP3):mutations in the cold autoinflammatory syndrome 1 gene (CIAS1)Familial cold autoinflammato