藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督樣品處理

1、意義,臨床用藥的安全、有效藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、臨床使用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 并非唯一的,,人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會ICH 目的：避免國際制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力的浪費；解決國際間不統(tǒng)一的規(guī)定和認(rèn)識。安全性、質(zhì)量、有效性、綜合學(xué)科,藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP 確保新藥研究與開發(fā)的安全性 確保實驗資料的真實性、完整性和 可靠性；嚴(yán)格控制可能影響實驗結(jié) 果的準(zhǔn)確性的主客觀因素，確保實 驗

2、結(jié)果的真實性。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP適用于藥品制劑生產(chǎn)全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。GMP是國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則；ISO9000是由國際標(biāo)準(zhǔn)化頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 GCP 保證臨床試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué) 可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其 安全,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 GSP 藥品管理、人員、設(shè)備、購進(jìn)、入 庫、儲存、出庫、銷售等環(huán)

3、節(jié)質(zhì)量 保證體系，杜絕假劣藥品,中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP 中藥材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則,藥品研究質(zhì)量管理 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,藥品質(zhì)量管理,藥品研究質(zhì)量管理 從事非臨床研究的實驗室；用于毒性試驗的動物、植物、微生物以及器官、組織、細(xì)胞、基因等；履行有關(guān)非臨床研究工作質(zhì)量保證職能的部門實驗室、儀器設(shè)備、實驗材料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 儀器設(shè)備、生產(chǎn)用物料、特殊藥品、

4、 生產(chǎn)管理 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）,藥品質(zhì)量監(jiān)督 根據(jù)藥品管理法以及有關(guān)藥事法規(guī)，對藥品質(zhì)量、藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量和藥事機構(gòu)保證其質(zhì)量所具備的條件進(jìn)行監(jiān)督管理活動的總稱。,藥品質(zhì)量監(jiān)督 保證藥品安全有效； 促進(jìn)新藥研究開發(fā)； 提高制藥工業(yè)競爭力； 保證藥品市場供應(yīng)； 保障臨床合理用藥。,藥品質(zhì)量監(jiān)督 國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA） 國務(wù)院衛(wèi)生部主管藥品監(jiān)管的直屬機構(gòu) 省級、市縣級,藥品

5、質(zhì)量監(jiān)督行政機構(gòu) 國家藥典委員會 中國藥品生物制品檢定所 省級、市縣級食品藥品檢驗所,藥品質(zhì)量監(jiān)督技術(shù)機構(gòu) 國家藥典委員會 中國藥品生物制品檢定所 省級、市縣級食品藥品檢驗所,藥品檢驗工作的基本程序一般為取樣、性狀、鑒別、檢查、含量測定、寫出報告。,藥品檢驗工作的基本程序,（一）取樣（Sample） 科學(xué)性、真實性與代表性,1. 基本原則 均勻、合理,2. 特殊裝置 如固體原料

6、藥用取 樣探子取樣,（二）性狀（Description） 記述藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。 1. 外觀性狀是對藥品的色澤和 外表感官的規(guī)定； 2. 溶解度；,3. 物理常數(shù) 相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度

7、，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。,（三）鑒別（Identifcation）,鑒別是指用規(guī)定的試驗方法來證明已知藥物的真?zhèn)巍?（四）檢查 反映藥品的安全性與有效性的試驗方法和限度、均一性與純度等制備工藝要求等內(nèi)容。,（五）含量測定（Assay） 準(zhǔn)確測定有效成分的含量,常用的含量 測定方法,化學(xué)分析法,儀器分析法,生物學(xué)方法,酶化學(xué)方法,,容量分析法,經(jīng)典化學(xué)分析,重量分析法,現(xiàn)代儀器分析技術(shù),

8、光譜分析法,色譜分析法,電化學(xué)分析法,容量分析法（滴定分析法）,酸堿滴定法,氧化還原滴定法,配位滴定法,沉淀滴定法,非水溶液滴定法,,光譜分析法,紫外—可見分光光度法 UV—Vis,原子吸收分光光度法AAS,熒光分析法,,色譜分析法,高效液相色譜法HPLC,氣相色譜法GC,,生物學(xué)方法包括生物檢定法和微生物檢定法。 生物檢定法是利用藥物對生物體或其離體器官組織所起的藥理作用來檢定藥物效價的方法，用于無適當(dāng)

9、理化方法進(jìn)行檢定的藥物,抗生素微生物檢定法是利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)的擴(kuò)散作用，比較標(biāo)準(zhǔn)品與供試品兩種對接種的試驗菌產(chǎn)生抑菌圈的大小，以測定供試品效價的一種方法。,含量測定 用化學(xué)分析法和儀器分析法測定藥物含量的方法，測定結(jié)果一般用含量百分率（%）表示。,效價測定 以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測定藥物的含量，測定結(jié)果一般用效價（國際單位IU）來表示。,判斷一個藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查與含量測定三者的檢驗結(jié)果。,（六

10、）檢驗報告 必須有檢驗人員、復(fù)核人員及部門負(fù)責(zé)人簽名或蓋章，必要時由檢驗單位蓋章。,1. 原始記錄 完整、真實、具體，清晰,（1）供試品情況（名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源、外觀、包裝等）；,（2）日期（取樣、檢驗、報告等）；,（3）檢驗情況（依據(jù)、項目、操作步驟、數(shù)據(jù)、計算結(jié)果、結(jié)論等）；,（4）若需涂改，只可劃線，重寫后要簽名；,涂改方式：劃兩條細(xì)線，在右上角寫正確數(shù)字，并簽名,（5）記錄完成后，需復(fù)核。復(fù)核后的記錄，屬內(nèi)容和

11、計算錯誤的，由復(fù)核人負(fù)責(zé)；屬檢驗操作錯誤的，由檢驗人負(fù)責(zé)。,2. 檢驗報告書 完整、簡潔，結(jié)論明確。除無操作步驟外其它內(nèi)容同原始記錄。,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與突發(fā)醫(yī)療事件的應(yīng)急檢驗,藥品不良反應(yīng)：正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)毒性反應(yīng)副作用與不良反應(yīng),國家、省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)信息通報專家委員會,分析樣品的制備,化學(xué)原料藥化學(xué)藥物制劑中藥及其制劑

12、生物樣品,化學(xué)原料藥,直接溶解法化學(xué)分解法有機破壞法,化學(xué)分解法,水解法： 堿水解法：酰胺基團(tuán)，強堿性溶液使其水解生成氨或小分子脂肪胺，酸堿滴定法測定 酸水解法：芳酰胺結(jié)構(gòu)，酸性溶液中回流，生成游離芳伯氨基，亞硝酸鈉滴定,堿性還原法,苯環(huán)上碳原子直接連接有碘原子的藥物測定。強堿性溶液中加還原劑（鋅粉）回流，結(jié)合碘轉(zhuǎn)變成無機碘化物，銀量法或者碘酸鉀法測定。泛影酸、泛影酸鈉注射液、泛影葡胺注射液、膽影酸、碘番酸等,有機破壞法,酸

13、消解法堿熾灼法氧瓶燃燒法,是有機結(jié)合金屬、鹵素、氮、硫、磷轉(zhuǎn)化為可測定的無機鹽、氧化物、無氧酸,酸消解法,硫酸-硝酸硫酸-高氯酸硫酸-硫酸鹽硝酸-高錳酸鉀,凱氏定氮法,硫酸-硫酸鹽收載于附錄Ⅶ D常量法和半微量法,含氮藥物+硫酸氧化分解 CO2+水有機氮 無機氨+硫酸 硫酸氫銨+NaOH NH3 酸堿滴定氨基或者酰胺結(jié)構(gòu)的藥物,,,,,,堿熾灼法,高溫?zé)胱品ǜ邷刈茻一?/p>

14、有機元素轉(zhuǎn)化為無機元素鹵素藥物、含磷藥物、含砷藥物無水碳酸鈉、硝酸鎂、氫氧化鈣輔助,氧瓶燃燒法,氧氣燃燒有機物轉(zhuǎn)變成無機物鹵素、硫、磷、硒、砷,本法是將分子中含有鹵素或硫等元素的有機藥物在充滿氧氣的密閉燃燒瓶中進(jìn)行燃燒，并將燃燒產(chǎn)物吸收于適當(dāng)?shù)奈找褐?，再采用適宜的分析方法來檢查或測定鹵素或硫等元素的含量,（ 2） 儀器與材料,①儀器裝置 燃燒瓶為500、1000或2000ml無色、磨口、厚壁、硬質(zhì)玻璃錐型瓶；瓶塞

15、空心，底部熔封鉑絲一根，下端呈螺旋狀或網(wǎng)狀,②稱樣用材料及稱樣 A. 固體樣品 無灰濾紙 B. 液體樣品 紙袋,C. 軟膏類樣品：將適量樣品置不含被測成分的蠟油紙中包裹嚴(yán)密，外層再用無灰濾紙包裹,④吸收液,A. 作用：吸收液的作用是將樣品經(jīng)燃燒分解所產(chǎn)生的各種價態(tài)的鹵素、硫、氮、硒等，定量地吸收并轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ǖ谋阌跍y定的價態(tài),③氧氣,B. 吸收液的選擇,氟 水 氯 NaOH溶液

16、溴 H2O2-NaOH NaOH-硫酸肼飽和溶液碘 NaOH－硫酸肼飽和溶液硫 NaOH或H2O2 硒 硝酸溶液,（3）操作方法,①燃燒瓶燃燒前的準(zhǔn)備 用洗液洗凈后，按各藥品項下的規(guī)定加入吸收液，將瓶口用水濕潤，小心急速地通入氧氣1min，立即用表面皿覆蓋瓶口。,②樣品的準(zhǔn)備 取樣品適量，精密稱定后按規(guī)定方法包裹，固定于鉑絲下端的網(wǎng)內(nèi)或螺旋處。,,③樣品的燃燒

17、 點燃包有供試品的濾紙尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞，加水少量封閉瓶口，俟燃燒完畢（應(yīng)無黑色碎片），充分振搖，使生成的煙霧完全吸入吸收液中，放置15min，用水少量沖洗瓶塞及鉑絲，合并洗液及吸收液，同法另做空白試驗。然后按各藥品項下規(guī)定的方法進(jìn)行檢查或測定。,①根據(jù)被燃燒分解的樣品量選用適宜大小的燃燒瓶。,（4）注意事項,規(guī)定的燃燒瓶體積500、1000或2000ml三種，用常量或半微量分析,正確選用燃燒瓶的目的在于：樣品能在

18、足夠的氧氣中燃燒分解完全；有利于將燃燒分解產(chǎn)物較快地吸收到吸收液中；防止爆炸的可能性。,②測定含氟有機藥物時，用石英制燃燒瓶,③鉑絲燃燒時起催化作用,④應(yīng)同時做空白試驗,⑤燃燒時要注意防爆,⑥燃燒要完全,⑦燃燒產(chǎn)生的煙霧完全被吸收,化學(xué)藥物制劑分析樣品的制備,固體制劑分析半固體制劑分析液體制劑分析,固體制劑分析,溶解-濾過法超聲波提取法溶劑萃取法固相萃取法改變測定條件或測定方法,半固體制劑分析,軟膏劑的分析直接溶解主藥法

19、溶劑分離基質(zhì)法濾除基質(zhì)法提取主藥法,凝膠劑分析,濾除基質(zhì)法西黃芪膠明膠淀粉纖維素,液體制劑分析,注射劑的分析抗氧劑掩蔽劑 丙酮、甲醛加酸分解 強酸弱氧化劑氧化 過氧化氫、硝酸溶劑提取分離,溶劑油處理溶劑稀釋法溶劑萃取法柱色譜分離法,口服溶液分析,蔗糖溶劑稀釋法有機溶劑提取法,復(fù)方制劑分析,在線分離分析選擇性分析專屬性分析分步測定法,中藥及其制劑分析樣品的制備,提取純化,提取方法,冷