第2章藥物設計的基本原理和方法模板

1、,化學與環(huán)境工程學院應用化學專業(yè)課程,藥物化學,,第二章 藥物設計的基本原理和方法,(Basic Principles of Drug Design ),,* 藥物化學的根本任務是設計和發(fā)現(xiàn)新藥,* 新藥設計的目的是尋找具有高效、低毒的新化學實體,20世紀60年代前，經典的藥物設計方法階段；,20世紀60年代后，藥物分子設計方法階段；,,｛,｛,靶分子的確定和選擇,靶分子的優(yōu)化,先導化合物的發(fā)現(xiàn),先導化合物的優(yōu)化,研究過程（發(fā)現(xiàn)）,開

2、發(fā)過程,｛,前期,后期,,藥物設計方法,以受體為靶點，可分別設計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）,據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質藥物靶標，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標。,,藥物設計的兩個階段,先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化,先導化合物（lead compound）簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的

3、具有一定生理活性的化學物質。,,由于先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結構不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質不合理等等，需要對其進行化學修飾，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導化合物的優(yōu)化。,,第一節(jié) 先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑,,一、從天然藥物的活性成分中發(fā)現(xiàn),1.植物來源 青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；,,中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員青蒿素研究開發(fā)

4、中心主任,,1.植物來源 紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。,一、從天然藥物的活性成分中發(fā)現(xiàn),,一、從天然藥物的活性成分中發(fā)現(xiàn),2.微生物來源,美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的Lead Compound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o. 1）。,,阿托伐他汀,,一、從天然藥物的活性成分中發(fā)現(xiàn),3.動物來源,九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）

5、：來源于巴西毒蛇，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。,,一、從天然藥物的活性成分中發(fā)現(xiàn),4.海洋生物來源,?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，具有強心作用，以此為先導物，得到一些重組蛋白。,,二、通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn),分子生物學對藥物發(fā)現(xiàn)的貢獻是不斷確立新的藥物靶點，以發(fā)現(xiàn)具有選擇性和新穎性的先導化合物。,從分子生物學發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法稱為基于結構的藥物設計。,,人體內源性活性物質還包括：

6、 各種神經遞質，如：乙酰膽堿； 內分泌調節(jié)物質，如：胰島素； 各種氨基酸，如：γ-氨基丁酸 ； 各種多肽，如：腦啡肽等。,廣義的先導化合物,,組胺：體內生物活性物質，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)了替丁類抗?jié)兯幬铩?,三、通過隨機發(fā)現(xiàn),1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結構改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾。,,四、從代謝產物中發(fā)現(xiàn),藥物在體內經過生物轉化后，有些藥物代謝產物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有

7、些藥物的代謝產物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。,代謝活化得到的藥物代謝產物，可直接作為藥物使用，也可作為先導化合物，進行進一步的結構修飾和優(yōu)化。,,例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。,,從代謝產物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定,,五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn),異煙肼: 抗結核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導物→結構優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥

8、。,,又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。,（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結果，不少試用者拒絕交回……,,六、從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn),一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結構上有相似性，經過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導化合物。阿糖胞苷 →環(huán)胞苷(中間體),,安西他濱（環(huán)胞苷

9、）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。,,七、通過計算機輔助藥物設計篩選尋找先導化合物,利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導化合物。包括：（1）類藥篩選 類藥五規(guī)則（Role of five， Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超

10、過5個，氫鍵的接受體不超過10個。,,（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結構新穎性篩選（5）與受體對接的研究,,八、通過組合化學尋找先導化合物,組合化學是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機小分子化合物通過化學或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復以共價鍵裝配成不同的組合，構建具有結構多樣性的化合物庫。,組合化學能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導化合物發(fā)現(xiàn)

11、的速度。,,,九、其它新發(fā)展的方法(自學),1.反義寡核苷酸 2.綜合技術平臺,,第二節(jié) 先導化合物的優(yōu)化,,對先導化合物進行合理的結構修飾，這種過程和方法稱為先導化合物的優(yōu)化。,先導化合物的優(yōu)化可分為： （1）傳統(tǒng)的藥物化學方法 （2）現(xiàn)代的方法: 包括CADD和3D-QSAR（在第三章介紹）,,先導化合物優(yōu)化的一般方法,一、烷基鏈或環(huán)的結構改造 二、生物電子等排原理三、前藥原理四、軟藥五、硬藥六、孿藥,,一、烷基鏈

12、或環(huán)的結構改造,1.烴鏈的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福噴?。ōh(huán)戊基哌嗪）,2、插烯原理（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵） 抗癲癇藥胡椒堿→桂皮酰胺類的衍生物,,3. 成環(huán)或開環(huán) 鎮(zhèn)痛藥嗎啡→哌替啶,,二、生物電子等排 1.基本概念,電子等排體是指具有相同數(shù)目的原子、相同的電子總數(shù)、相同的電子排列的分子或原子團，因而又稱同電異素體.,凡具有相似的物理和化學性質，又能產生相似或相反生物活性的基團或分子都稱為“

13、生物電子等排體”。,生物電子等排可分為經典電子等排和非經典電子等排。,,表1 經典的電子等排體 一價 二價 三價 四價 環(huán)內等排體 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S

14、- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+=,,非經典的電子等排體范圍較廣，包括：（1）能產生相似或相拮抗生理作用的生物

15、電子等排體；（2）疏水性、電性和空間效應等重要參數(shù)類似的電子等排體。,,,,2.生物電子等排體在藥物設計中的應用,（1）用生物電子等排體替代時，得到相似的藥理活性。,,（2）用生物電子等排體替代時，可能產生拮抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反應中最終要除去的話，則可能產生拮抗作用。這是因為C-F鍵相當穩(wěn)定，在生理條件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙性地摻入生物大分子。結果導致致死合成.,,（3）用生物電子等排體

16、替代時，毒性可能會比原藥降低。如：鈣敏化藥伊索馬唑,,（4）用生物電子等排體替代時，還能改善原藥的藥代動力學性質。 血藥濃度增加,作用時間延長。,,3.生物電子等排體設計的主要方法,（1）經典的生物電子等排體：見各章 （2）環(huán)等當體。 一些不同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替代后，可產生相似的生物活性，這些環(huán)被稱為環(huán)等當體。,,環(huán)等當體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如H2受體拮抗劑： 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁

17、 羅沙替丁,,（3）環(huán)與非環(huán)的等排體 以下化合物均具有抗炎活性：,,（4）極性效果相似的基團 羧基是酸性的極性基團，在結構修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替代。,又如: 氯沙坦? 替米沙坦 p246,,（5）官能團的反轉,,三、前藥原理,前藥（Prodrug）是指一類在體外無活性或活性較小，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而產生藥理作用的化合物。,在體內起

18、作用的藥物稱為原藥。前藥修飾是藥物潛伏化方法的一種。,,前藥修飾的方法,1．形成酯基的前藥修飾 含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團的藥物2．形成酰胺的前藥修飾 胺類、羧酸類藥物3．形成亞胺或其它活性基團的活性 結構中含有氨基或羰基的藥物可以形成亞胺羰基類可以形成Schiff’s堿、肟、縮醛或縮酮等,,前藥修飾的目的和作用,1. 提高藥物的選擇性 5-氨基水楊酸是潰瘍性結腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到達

19、有效作用部位結腸的藥量極少。做成前藥5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結腸后被相應的水解酶催化水解，釋放出5-氨基水楊酸。,,2. 增加藥物的穩(wěn)定性,前列腺素E2的化學性質不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。,,3. 延長藥物作用時間,氟奮乃靜作用時間僅一天。制成癸酸酯可持續(xù)2-4周，適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。,,4. 改善藥物的吸收，提高生物利用度,又如：氨芐西林 ? 匹氨西林，侖氨西林 （p33),,5. 改

20、善藥物的溶解性,撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。 鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手術疼痛和癌癥疼痛效果好。,,6. 降低藥物的毒副作用,減小對胃腸道制激性,又如抗腫瘤藥：美法侖 ? 氮甲,,6.消除藥物不適宜的性質（如苦味），使病人容易接受,,,四、軟藥,軟藥是一類本身具有治療作用的藥物，在體內作用后，經預料的和可控制的代謝作用，轉變成無活性和無毒性的化合物。軟藥的設計可以減少藥物的毒性代謝產物，提高治療指數(shù)

21、；可以避免體內產生活性的代謝產物；減少藥物的相互作用；可以使藥代動力學問題得到簡化。,,,前藥和軟藥的區(qū)別？,前藥：本身無活性，代謝成母藥發(fā)揮療效。軟藥：本身有活性，代謝后失活，迅速排出體外。,,五、硬藥,硬藥是指在體內不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，或者是不易代謝，需經過多步氧化或其它反應而失活的藥物。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內消除。,,前列地爾，С15羥基易在體內氧化成酮基而失活。 將C15羥基移到C1

22、6，又引入甲基，使羥基成為叔羥基，不易受酶的影響而氧化，得到米索前列醇。作用時間延長，而且口服有效。,,孿藥（twin drug）是指將兩個相同或不同的先導化合物或藥物經共價鍵連接，綴合成的新分子，在體內代謝生成以上兩種藥物而產生協(xié)同作用，增強活性或產生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。常常應用拼合原理進行孿藥設計，經拼合原理設計的孿藥，實際上也是一種前藥。,六、孿藥,,阿司匹林和對乙酰氨基酚的拼合,,氨芐西林——舒巴坦的拼合,,,