疾病防治性研究與評價

1、James Lind (1716-1794)維C 缺乏－壞血病 (1747)Vitamin C deficiency--scurvy,Edward Salk,脊髓灰質(zhì)炎疫苗(poliomyelitis vaccine)現(xiàn)場試驗 (1955)－美國+加拿大疫苗組(vaccine)200,745 人，安慰劑組（placebo）201,229 人保護(hù)率(Protective rate)：60-90%,Thomas Francis,Jr

2、,畢鵬. 脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗的現(xiàn)場試驗. 見:錢宇平, 李立明, 主編. 流行病學(xué)研究實例 (第3卷). 北京: 人民衛(wèi)生出版社，1996. p97-107.,1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實驗？“實驗”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評價某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評價某疫苗的預(yù)防效果？5、如何評價飲水加氟的預(yù)防效果？,問題與討論,例1 有人將施行剖宮產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例在剖宮產(chǎn)同時放置宮內(nèi)節(jié)育器，作為實驗組

3、，其適應(yīng)癥是：破膜和總產(chǎn)程都不超過24小時，無感染（無陽性體征、血常規(guī)正常）以及第一胎產(chǎn)后本人同意放置節(jié)育器者；余827例作為對照組，僅單純行剖宮產(chǎn)術(shù)。比較兩組對象的術(shù)后出血、惡露干凈時間和術(shù)后副反應(yīng)等指標(biāo)。 分析,例2 某報載，應(yīng)用XX研制的WS-生物頻譜治療儀治療有關(guān)疾病，臨床效果令人滿意。為此，國家科委成果管理辦公室專門發(fā)文（92國科辦第110號）要求在醫(yī)療單位和家庭中推廣使用WS-生物頻譜治療儀?，F(xiàn)將該報登載的幾例臨床療效

4、考核報告抄錄如下，請對此幾例臨床療效考核報告加以評述。 （1）治療感染性腹瀉 解放軍31醫(yī)院侯生錄等報道：用WS-生物頻譜治療儀治療感染性腹瀉108例，治愈率72.22％，總有效率89.81％。 （2）治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌纖維組織炎 云南省人民醫(yī)院理療科許麗輝，謝竹青報道：使用WS-生物頻譜治療儀治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛83例，總有效率93.93％，治療肌纖維組織炎5

5、0例，總有效率98％。,防治性研究的設(shè)計 在人為控制或改變研究對象狀態(tài)的條件下，闡明研究對象在處理因素作用后所產(chǎn)生的效應(yīng)。 三要素—處理因素、受試對象、受試效應(yīng)進(jìn)行的周密計劃和安排。,,三要素,處理因素 指對受試對象人為施加的外部因素，是研究者觀察、研究的因素。 處理因素的性質(zhì)：物理性、化學(xué)性、生物性、社會心理等。 處

6、理因素的強(qiáng)度、施加方法等對實驗結(jié)果有較大影響，實驗設(shè)計時應(yīng)嚴(yán)格限制，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。,受試對象 病人（臨床試驗），正常人（現(xiàn)場實驗），社區(qū)（社區(qū)干預(yù)試驗）受試效應(yīng) 指處理因素作用于受試對象后產(chǎn)生的一系列變化或反應(yīng)。主要通過實驗指標(biāo)來反映。,設(shè)計原理設(shè)計的內(nèi)容設(shè)計的基本原則設(shè)計主要類型設(shè)計的幾種技術(shù)防治性研究的評價（標(biāo)準(zhǔn)）原則,基本原理 應(yīng)用正確的研究方法闡明處理因素作用于研究對象的真

7、實的受試效應(yīng)。 如“多沙唑嗪對臨床高血壓病人的臨床療效分析”，降壓藥物多沙唑嗪(處理因素)、臨床高血壓病人(研究對象)、血壓變化(試驗效應(yīng))。,疾病的自然史 目前對許多疾病(特別是慢性病)的自然病程不完全了解，預(yù)后判斷困難。臨床醫(yī)生往往根據(jù)疾病自然病程或病人預(yù)后，評價各種治療措施效果；且疾病多有一定的自愈率，“療效”可能與疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如SLE的病程長，病情可出現(xiàn)自行緩解

8、和活動性，呈現(xiàn)波浪形曲線，若沒有對照，可將病情的緩解誤認(rèn)為療效。,安慰劑效應(yīng) 某些疾病患者，因依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)出一種正向心理效應(yīng)。當(dāng)以主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標(biāo)時，其 “效應(yīng)”中可能包括安慰劑效應(yīng)。 只有設(shè)立對照，才易于對治療效果下結(jié)論。,霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 正在進(jìn)行的研究對研究對象的影響（常是有利的影響）。 研究對象知道研究工作的內(nèi)容，常影

9、響其行為。 如研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)。也有因厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。,向均數(shù)回歸（regression to the mean） 即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸現(xiàn)象。如血壓水平處于特別高的5％的人，即使不經(jīng)過治療，經(jīng)過一段時間后，血壓可能會降低一些。偏倚效應(yīng)（bias effect）

10、臨床試驗中各種人為造成的偏倚可歪曲真實的療效，包括選擇偏倚、觀察偏倚和混雜偏倚。,通過嚴(yán)格設(shè)計，優(yōu)化各種實驗條件(隨機(jī)分組、設(shè)立對照、應(yīng)用盲法等)，可以正確地評價處理因素的實驗效應(yīng)。,,設(shè)計模式 處理 有效 實驗組研究 隨機(jī)

11、 無效 人群 有效 對照組 無效,,,,,,,統(tǒng)計分析,,結(jié)論,,設(shè)計的內(nèi)容,專業(yè)設(shè)計 指運用專業(yè)理論技術(shù)選擇恰當(dāng)?shù)奶幚砗徒Y(jié)局效應(yīng)而進(jìn)行的設(shè)計，主要闡述科研實驗的創(chuàng)新性和有用

12、性，體現(xiàn)研究的深度和學(xué)術(shù)水平。統(tǒng)計設(shè)計 指運用統(tǒng)計學(xué)方法來進(jìn)行的設(shè)計，主要是為了減少或控制誤差。 具體設(shè)計技術(shù)路線見圖1。,選題立項確立研究目的確定設(shè)計方案 處理因素 研究對象 觀察指標(biāo)處理因素個數(shù) 研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)篩選 處理因素水平 研究對象的數(shù)量 指標(biāo)的測量 處理因素標(biāo)準(zhǔn)化

13、 研究對象隨機(jī)分組方法 指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化研究實施 數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理 研究結(jié)論,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,設(shè)計的基本原則 對照、隨機(jī)、重復(fù)、盲法，這是鑒定和衡量防治性研究是否科學(xué)合理的基本依據(jù)。,對照原則隨機(jī)原則重復(fù)原則盲法原則,對照原則 設(shè)計的首要原則。設(shè)立對照是比較的基礎(chǔ)，以排除研究中非處理因素引起的干擾效應(yīng)，進(jìn)而顯露出處理因素的真實效應(yīng)。,設(shè)立對照的意義 設(shè)立對照的

14、形式設(shè)立對照的要求,通過對照可以排除研究中自然變異和非處理因素對觀察結(jié)果的影響，以取得研究指標(biāo)數(shù)據(jù)的差別，判定非處理因素的作用。通過對照可以找出綜合因素中的主要有效因素。分析研究中的問題或差錯的原因。找出研究的最適條件。,,設(shè)立對照的意義,設(shè)立對照的形式,空白對照安慰劑對照標(biāo)準(zhǔn)療法對照自身對照交叉對照歷史對照,空白對照 即對照組不施加任何因素。 如，觀察某種新疫苗預(yù)防某種

15、疾病的效果，實驗組(易感兒童)接種新疫苗，而對照組易感兒童不接種任何疫苗和試劑，因素完全是空白的，比較兩組兒童血清學(xué)指標(biāo)（產(chǎn)生抗體滴度的高低）。,主要用于所考核的治療措施非常特殊，如外科手術(shù)，或試驗藥物的不良反應(yīng)非常明顯，無法使病人處于盲態(tài)的治療方法。 空白對照的適用條件：在處理因素效應(yīng)很強(qiáng)，非處理因素作用很弱的情況下方可使用。,安慰劑對照 對照組不施加處理因素，但施加某種實驗因素。

16、 如研究某種新藥的療效，給實驗組服用該新藥，而對照組服用安慰劑(安慰劑通常以淀粉、乳糖、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗制劑極為相近)。,適用條件,使用安慰劑后對研究對象的身體無影響。目前尚無有效藥物或治療手段的疾病。對于病情較重的病人，治療組和對照組仍應(yīng)維持相同的常規(guī)治療 。病情較輕，或研究周期較短、在觀察期內(nèi)病情不致惡化的疾病。,標(biāo)準(zhǔn)療法對照 實

17、驗組給予所要研究的處理因素，對照組給予目前臨床上最好的療法，即評價新處理措施是否可以代替目前最好的療法。 適用于所研究疾病已有較為有效的治療和干預(yù)措施。,,自身對照 實驗和對照在同一個受試對象進(jìn)行。 如觀察某種降壓藥的療效，對比用藥前與用藥后的血壓值。,自身前后對照要慎用，因為有時間因素干擾，難以判斷實驗結(jié)果是時間推移所致還是實驗處理因素所引起。 適用于

18、被觀察的評價指標(biāo)隨時間變化穩(wěn)定，且受試對象不受時間條件的影響。,,交叉對照 在實驗過程中將研究對象隨機(jī)分為兩組，第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對照組，隨訪結(jié)束后，經(jīng)過間隔期再進(jìn)入第二階段，兩組對換處理方法，進(jìn)行隨訪，最后得出結(jié)論。 必須指出，此種對照必須保證第一階段的干預(yù)不會對第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響。,歷史對照 以本人或他人過去的研究結(jié)果與本次研究

19、結(jié)果作對照。 這種對照形式一般情況下不宜使用。因為組間可比性差，只有當(dāng)非處理因素影響較小時方可應(yīng)用。如一些惡性腫瘤，過去從來沒有治愈過，則可以用歷史對照。,,設(shè)立對照的要求 對照設(shè)立不當(dāng)，不僅對照無效，且易造成假象。常見問題：對照不足、對照多余、對照重疊、對照不均衡。為有效設(shè)立對照，應(yīng)按下列要求選擇：,組間一致性心理因素的一致性各組例數(shù)的一致性,組間一致性 各組之間除了處理因素之外，其余

20、各種條件都一致，這是對照的最基本要求。做到這一點要注意以下四個方面受試對象一致性 是指受試對象的個體條件應(yīng)基本一致。如受試對象均為病人或正常人，各組間在年齡、性別、職業(yè)、文化程度、地域、經(jīng)濟(jì)狀況、健康狀況等基本齊同。實驗條件一致性 即實驗操作全程中的操作條件和環(huán)境條件應(yīng)相同。即使用的儀器、試劑、處理程序、實驗溫度、濕度、氣流、病室居住條件、受試對象的飲食等，組間均應(yīng)保持一致。,實驗操作一致性 主要指實驗操作人員的一致性。這一

21、要求最容易被疏忽，而且是最常見的問題。 例如，在工作量大的實驗操作過程中，經(jīng)常出現(xiàn)專人專組工作分工，即安排某人專門操作或觀察實驗組，另一個人專門操作或觀察對照組。這樣就很難保證實驗操作的組間一致性。正確分工：每人對實驗組和對照組都要操作或觀察一部分受試對象。實驗時間一致性 主要是指實驗組和對照組應(yīng)同時平行操作，以消除時間因素的影響。,,心理因素的一致性 以人為受試對象要求必須考慮心理因素的影響。例如使用安慰劑或盲

22、法，一旦讓受試對象知道，則意味著實驗失敗。對于動物，若以靈長類動物為受試對象，同樣要考慮心理因素影響。各組例數(shù)的一致性 要求實驗組和對照組各組樣本例數(shù)盡可能相等。因為統(tǒng)計學(xué)理論表明，各組例數(shù)相等時，組間合并誤差最小。所以在非特殊情況下，最好以各組例數(shù)相等為好。,隨機(jī)原則 實驗研究中，受試對象的分組及受試對象的實驗順序應(yīng)遵循隨機(jī)化原則。 隨機(jī)化的含義就是指分配受試對象時不受實驗者主觀意愿

23、的影響。 隨機(jī)化是保證實驗中非處理因素均衡一致的另一種重要手段。,,常用隨機(jī)化分組方法 抽簽、摸球、隨機(jī)數(shù)字表等。在小樣本量隨機(jī)分組時，常用抽簽法；隨機(jī)數(shù)字表是隨機(jī)化的重要工具之一。,,常用隨機(jī)化分組方法,簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化,原理 使每個受試對象進(jìn)入兩組的概率相等。方法 隨機(jī)數(shù)字表、旋轉(zhuǎn)金屬分幣等。缺點 當(dāng)受試對象較少時，會出現(xiàn)兩組人數(shù)

24、 不均衡的現(xiàn)象。注意 按入院先后順序交替地將受試對象 分配到兩組中，不屬于隨機(jī)化分組。,簡單隨機(jī)化,簡單隨機(jī)分組 (simple Randomization),＊ P＜0.05,舉例 表1 氨甲喋呤對哮喘患者外圍血IL-2水平的影響,原文中稱采用隨機(jī)化分配，但從上表可知，實驗組32例，對照組僅29例；治療前實驗組IL-2活性水平為16.89&

25、#177;8.46，而對照組則為20.10±7.02。經(jīng)t檢驗兩組IL-2水平有差異，即在治療前 ，兩組IL-2水平不相同，不是來自同一總體。所以無法評價氨甲喋呤治療后IL-2活性水平變化的影響。 究其原因就是未嚴(yán)格隨機(jī)化分配原則，識別方法就是對基線資料進(jìn)行均衡性檢驗。,評析,,區(qū)組隨機(jī)化,原理 根據(jù)受試對象進(jìn)入試驗的時間先后順序，將全部病人分成含量相等的若干區(qū)組，再隨機(jī)分配。優(yōu)點 克服

26、單純隨機(jī)化分配時兩組例數(shù)不平衡的缺點。,舉例 將24例患者分配到A、B兩組，先按時間順序?qū)⒉∪朔譃楹繛?的6個區(qū)組，每一區(qū)組4例患者的分配可有以下6種方案，隨機(jī)決定之。,,,,,隨機(jī)排列上述6個區(qū)組，若隨機(jī)順序為2、6、4、3、1、5區(qū)組的話，則24例患者隨機(jī)化分配進(jìn)入A、B兩組的結(jié)果是：,,原理 根據(jù)受試對象試驗開始時的若干已知重要臨床特點或預(yù)后因素為依據(jù)，將患者分為若干個層，然后在層內(nèi)隨機(jī)化分配研究

27、對象。目的 使影響試驗效應(yīng)的重要因素，在兩組中具有相同的分布，保證了兩組的可比性，結(jié)果易于解釋。,分層隨機(jī)化,分層隨機(jī)分組 (stratified randomization),總體,層,層,層,,可按年齡、性別、種族、教育水平等分層,,,,在各層內(nèi)再進(jìn)行簡單隨機(jī)分組,,舉例 已知與某研究疾病預(yù)后有關(guān)的重要影響因素有：年齡，性別和病情，可作以下分層。,據(jù)此可得到？層，每一層內(nèi)再作區(qū)組含量為4的隨機(jī)化分配。,,18個

28、層的隨機(jī)分配結(jié)果,,重復(fù)原則,重復(fù) 指實驗重復(fù)次數(shù)的多少和受試對象樣本含量的大小，還包含實驗方法的可重復(fù)性。 樣本含量越大、重復(fù)次數(shù)越多，實驗方法重復(fù)的穩(wěn)定性越好，則說明實驗研究的結(jié)果越真實。重復(fù)能夠反映機(jī)遇變異(偶然性因素)的客觀真實情況，可以消除偶發(fā)因素產(chǎn)生的偏倚。,,對于某項具體的實驗設(shè)計，貫徹重復(fù)原則主要通過估計足夠的樣本含量，以保證實驗的重復(fù)次數(shù)。但樣本量并非越多越好，太多樣本不僅造成不必要的浪費，且

29、給實驗質(zhì)量控制帶來困難。 樣本含量估計的原則是在保證實驗結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最少的觀察例數(shù)。,樣本含量估計 受多種因素影響，如資料的性質(zhì)、誤差大小、樣本均衡性等。 一般情況下：實驗研究比調(diào)查研究所需樣本少，計量資料的樣本比計數(shù)資料少，個體差異小的實驗樣本比差異大要少。,應(yīng)用盲法 臨床試驗中，避免主觀因素對結(jié)果影響的有效方法是盲法隨訪，使受試病人和/或研究執(zhí)

30、行者不知道各組受試對象接受治療的真實內(nèi)容。 根據(jù)是否采用盲法或盲法的程度，可分為非盲、單盲、雙盲、三盲。,非盲性隨訪 又稱開放試驗，即研究者和受試對象都知道分組情況。 如比較手術(shù)和內(nèi)科治療的效應(yīng)，評定生活習(xí)慣改變對冠心病發(fā)病的影響。非盲性隨訪的臨床試驗，注意選擇客觀指標(biāo)判斷療效。 缺點：不能避免主觀因素所致的偏倚；被分配在對照組的患者，易對治療喪失信心，往往中途退出臨床試驗。

31、,單盲性隨訪 即研究者知道病人的分組情況，而受試對象不知道自己是實驗組還是對照組。 優(yōu)點：研究者可更好地觀察受試對象，必要時及時恰當(dāng)?shù)靥幚硎茉噷ο罂赡馨l(fā)生的意外，保障其安全；且可避免來自受試對象主觀因素的影響。 缺點：不能避免研究者的主觀因素所致的偏倚，易造成實驗組和對照組的處理不均衡。,單盲(single blind),博君一笑：雙盲實驗,雙盲性隨訪 即研究觀察者和受試對象都不

32、知道分組情況，由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。 優(yōu)點：可大大減少來自研究觀察者和受試對象兩方面的主觀因素所致的偏倚。 缺點：程序較復(fù)雜，可行性較差；一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理，往往盲法有被破壞的危險。在設(shè)計階段應(yīng)慎重考慮方法的可行性。,雙盲(double blind),三盲性隨訪 不但研究觀察者和受試對象不了解分組情況，且資料分析者也不了解分組情況。 優(yōu)點：可避免來自研究

33、觀察者、受試對象和資料分析者的主觀偏倚。 缺點：可行性較差。,三盲(triple blind),第二節(jié) 設(shè)計與實施,,,設(shè)計主要類型,受試對象不同主要分為臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)干預(yù)試驗。 按論證效率不同主要分為RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉試驗、自身前后對照試驗等。,現(xiàn)場試驗與臨床試驗比較 Difference Between Filed Trial and Clinical

34、Trial,表2 兩種不同試驗的比較,,,,,受試對象 人存在個體差異，選擇實驗人群時必須嚴(yán)謹(jǐn)。臨床試驗是以患者為受試對象，預(yù)防試驗是以非患者為受試對象。,患者的選擇自然人群選擇,患者的選擇診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)有明確、統(tǒng)一、可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括疾病的分期、分型、病情程度及急慢性，并且要有體征、化驗及其它檢查結(jié)果作依據(jù)。 選擇患者時應(yīng)包括該病癥的各種類型：輕型、重型、典型的、不典型的等，各類型患者應(yīng)

35、分別成組，并注意各類型之間的構(gòu)成比。,排除標(biāo)準(zhǔn) 對不符合要求的受試患者，應(yīng)有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)。某因素對研究病癥有影響，必須明確排除，如有消化道出血史者不應(yīng)作為口服抗炎藥物的實驗對象?？赡芙档碗S訪率的盡量排除。注意選擇臨床依從性好的研究對象。對實驗對象可能有害的人群應(yīng)予以排除，如老人、孕婦、兒童在非特殊情況下很少作為干預(yù)實驗對象。,患者的范圍和數(shù)量 主要是明確時間范圍、地域范圍及個體一般條件的范圍，如年齡、性別、文化程度、職

36、業(yè)、婚姻、民族、既往病史等?；颊邤?shù)量即樣本量，應(yīng)在設(shè)計時明確。,,,處理因素 治療試驗的處理因素是新療法或藥物，預(yù)防試驗的處理因素是預(yù)防措施。 實驗設(shè)計的處理因素應(yīng)具體、明確，包括處理因素的名稱、水平、強(qiáng)度等。 確定處理因素一定要考慮科學(xué)性、實用性、創(chuàng)新性和可行性，同時要明確已知的干擾因素對處理因素的影響，并在實驗中加以排除或控制。,評價指標(biāo) 治療試驗評價指標(biāo)

37、預(yù)防試驗評價指標(biāo),治療試驗評價指標(biāo)有效率 指經(jīng)某種方法治療后治愈和好轉(zhuǎn)的人數(shù)占試驗總?cè)藬?shù)的百分比。在判定療效時，常用顯效、有效、無效、加重等幾個等級指標(biāo)，并進(jìn)行定性。 有效率=治療后有效人數(shù)/實驗中患者總數(shù)×100%,治愈率 經(jīng)某種方法治療后，痊愈的人數(shù)占治療試驗中患者總數(shù)的百分比。該指標(biāo)多用于不易引起死亡且可以治愈的疾病。 治愈率=患者治

38、愈人數(shù)/試驗中患者總數(shù)×100%,病死率 指患某病的病人中因該病而死亡的概率。主要反映疾病的嚴(yán)重程度，在治療試驗中可以反映治療方法的治療效果。 該指標(biāo)適用于病程短、病死率高的疾病。,,復(fù)發(fā)率 指某病經(jīng)某種方法治療而好轉(zhuǎn)或痊愈，在好轉(zhuǎn)和痊愈者中經(jīng)過一定時間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者人數(shù)所占百分比。 復(fù)發(fā)率=試驗中某病復(fù)發(fā)患者人數(shù)/試驗中治療好轉(zhuǎn)

39、和痊愈的患者總數(shù)×100% 除上述指標(biāo)外，也可采用病殘率、生存率、緩解率、功能喪失率等指標(biāo)。,預(yù)防試驗評價指標(biāo) 預(yù)防試驗：在某病發(fā)生前，對某病危險因素進(jìn)行人為干預(yù)，以評價干預(yù)措施效果。 預(yù)防試驗的根本目的在于對預(yù)防效果的考核和評價。,,,保護(hù)率(PR)= [對照組發(fā)病(死亡)率－實驗組 發(fā)病(死亡

40、)率 ] / 對照組發(fā)病(死亡)率效果指數(shù)(EI)=對照組(預(yù)防前)發(fā)病(死亡)率/ 實驗組(預(yù)防后)發(fā)病(死亡)率,,,,,表1 實驗研究的設(shè)計方案類型及論證強(qiáng)度,設(shè)計模式 干預(yù) 有效(死亡) 實驗組研究 隨機(jī)

41、無效 人群 有效 對照組 無效,,,,,,,隨機(jī)對照試驗,設(shè)計原理 干預(yù) 有效(死亡) 實驗組

42、研究 類隨機(jī) 無效 人群 有效 對照組 無效,,,,,,,類隨機(jī)對照試驗,,與RCT區(qū)別：Ｑ-RCT采用類隨機(jī)方法分組，依研究對象入院先后、病

43、歷號等依次分組，由于隨機(jī)方法比較機(jī)械，次序固定，易被識別而破壞隨機(jī)性。 若Q-RCT應(yīng)用盲法，研究者和受試對象都不知道研究對象次序與治療措施之間的關(guān)系，可避免人為的選擇偏倚，保證良好的隨機(jī)性，其論證強(qiáng)度仍然較好；若不采用盲法，很容易破壞隨機(jī)性，導(dǎo)致研究結(jié)果的可靠性和可信性降低。,設(shè)計原理 干預(yù) 有效(死亡)

44、 實驗組研究 非隨機(jī) 無效 人群 有效 對照組 無效,,,,,,,非隨機(jī)對照試驗,,與RCT的區(qū)別：non-RCT未隨機(jī)化分組，難

45、以保證實驗組與對照組間基本臨床特征和主要預(yù)后因素的可比性，使論證強(qiáng)度大大下降。 如比較兩種療法的差異，一個醫(yī)院采用傳統(tǒng)療法，另一個醫(yī)院采用新的外科手術(shù)治療。 non-RCT適用于對某一新療法進(jìn)行初步臨床評價，尤其適合于多中心合作研究，可以在較短時間內(nèi)獲得較多的受試對象，很快得到結(jié)果。,措施 陽性 陽性

46、 實驗組 對照組研究隨機(jī) 陰性 間隔期 陰性對象 陽性 措施 陽性

47、 對照組 實驗組 陰性 陰性,,,,,,,,,,,,,設(shè)計原理,交叉試驗,優(yōu)點確切評定每個病例對不同治療方法的反應(yīng)，提高療效評定的效率，抵消個體差異對結(jié)果的影響?？墒顾柙囼灥臉颖緶p少50%。,應(yīng)用的前提條件第一階段的治療作

48、用一定不能對第二階段的治療效果產(chǎn)生任何影響。當(dāng)某藥的療效較高時，在第一階段治療組的成員已被治愈，就不可能再回到第一階段治療前狀態(tài)，從而無法進(jìn)入第二階段試驗。以死亡作為觀察終點指標(biāo)的療效評定研究，也不適于選擇交叉試驗。,,設(shè)計模式,陽性 陽性研究 措施1 間隔期 措施2 對象

49、 陰性 陰性,,,,,,自身前后對照試驗,,優(yōu)點 前后兩種處理都在同一個體中進(jìn)行，可排除個體差異，故可比性較好。缺點只適用于治療性研究，不適合病因研究。只適用于慢性病的對癥處理療法的研究，不適用于急性病或治本的療法研究。未設(shè)立對照，不能避免時間因素等對結(jié)果影響。,析因設(shè)計,≥2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理

50、因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。,解決的問題兩個或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？兩個或以上處理因素之間有交互作用？,例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 ① 一般療法（A藥和B藥均不用） ② 一般療法+A藥（用A不用B） ③ 一般療法+

51、B藥（用B不用A） ④ 一般療法+A藥+B藥（AB均用）,實驗設(shè)計的幾種技術(shù),一、設(shè)盲技術(shù) 二、雙盲雙模擬技術(shù) 三、膠囊技術(shù) 四、揭盲技術(shù),一、設(shè)盲技術(shù),1.隨機(jī)化 隨機(jī)化是使臨床試驗中研究對象有同等機(jī)會被分配到實驗組和對照組中，而不受研究者主觀愿望的影響。隨機(jī)化是臨床試驗療效和安全性評價的統(tǒng)計基礎(chǔ)。 2.盲法編碼 用隨機(jī)化方法將受試者隨機(jī)的分配到實驗組和對照組中。藥品

52、隨機(jī)編盲所用隨機(jī)數(shù)字表，可應(yīng)用SAS等統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生，按試驗中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。一般采用文件形式予以確定。,3.藥物編碼 藥品的隨機(jī)編碼是臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般由生物統(tǒng)計專業(yè)人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥物編碼，在有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門人員的監(jiān)督下對試驗藥和對照藥進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)的應(yīng)急信件。過程如下： （1）依據(jù)試驗方案為每位研究對象準(zhǔn)備所需的藥物的補充量，以備特殊情況下需要，如患者藥物發(fā)生丟失時。在分裝

53、藥物時需有書面記錄，裝入試驗與安慰劑的瓶子外形應(yīng)相同，并有相同的標(biāo)簽。 （2）應(yīng)急信件及其內(nèi)容， 從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員根據(jù)處理的編碼，應(yīng)為每一個研究對象設(shè)置一份應(yīng)急信件，信封上印有XX藥物的臨床試驗的應(yīng)急信件、藥品編號和遇緊急情況揭盲的規(guī)定,（3）藥物分配編盲的實施 整個編盲過程需有人監(jiān)督和質(zhì)控。 （4）盲底及盲底的保存 盲法編碼又稱為盲底，藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝以后

54、，全部處理編碼所形成的盲底連同產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、區(qū)組的長度等參數(shù)，密封后一式兩份分別交主研單位的國家藥品臨床研究基地和申辦單位妥善保存，試驗期間盲底不得拆閱。 （5）編盲記錄 全部藥品編碼過程應(yīng)由編盲者寫成文件形式，即編盲記錄，作為該臨床試驗的文件之一保存。,二、雙盲雙模擬技術(shù),雙盲雙模擬臨床試驗的具體步驟為：首先需要制備與實驗藥物外觀相同的安慰劑，即試驗藥的安慰劑；再制備一個與陽性對照藥外觀相同的安慰劑，即對

55、照藥的安慰劑。實驗組的受試者使用實驗藥與對照藥的安慰劑；而對照組的受試者則使用對照藥與實驗藥的安慰劑。,例 黃紫止咳顆粒是江西某制藥廠生產(chǎn)的治療急性支氣管炎的一種新型藥物，在臨床試驗中采用雙盲雙模擬技術(shù)對其臨床療效及安全性進(jìn)行檢驗。陽性對照藥物為通宣理肺口服液。黃紫止咳顆粒為袋裝沖劑，每次1袋（每袋5g），每日3次，飯后溫開水沖服；通宣理肺口服液為瓶裝液，每次2瓶，每日3次。 試驗前需制備黃紫止咳顆粒和通宣理

56、肺口服液的安慰劑，其安慰劑在外形包裝、用藥方式和用藥劑量等方面應(yīng)與藥物一致。實際試驗中，實驗組和對照組的用藥情況分別為： 實驗組：黃紫止咳顆粒（每日3次，每次一袋）+通宣理肺口服液的安慰劑（每日3次，每次2瓶） 對照組：通宣理肺口服液（每日3次，每次2瓶）+黃紫止咳顆粒的安慰劑（每日3次，每次一袋） 雙盲雙模擬技術(shù)因?qū)⒃黾友芯繉ο蟮挠盟幜亢陀盟幋螖?shù)而較難實施，并且可

57、能由此影響受試者的依從性。,三、膠囊技術(shù) （capsule technique）,即將實驗藥和對照藥分別裝入一個外型完全相同的膠囊中，實驗組和對照組的受試者服用的是含有不同藥物的形狀相同的膠囊。,四、揭盲技術(shù),1.常規(guī)揭盲技術(shù) 雙盲臨床試驗中如果試驗組和對照組的設(shè)計病例數(shù)相等，則需要采用二次揭盲法。 兩次揭盲均應(yīng)有藥品監(jiān)督管理局行政人員的監(jiān)督。病例報告全部錄入電腦后，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、生物

58、統(tǒng)計員審核檢查。經(jīng)盲態(tài)審核（blind review）、數(shù)據(jù)鎖定(lock)后，由監(jiān)督管理人員進(jìn)行第一次揭盲。 第一次揭盲的內(nèi)容為告知分析人員各病例號所對應(yīng)的分組情況（如A組或B組），但不告知實驗組與對照組的具體分組情況，與數(shù)據(jù)連接后，用事先編好的統(tǒng)計程序分析。,當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束后，交由主要研究者及各個中心的負(fù)責(zé)研究者，寫出臨床試驗的總結(jié)報告或分析報告后，經(jīng)參加臨床試驗的全體人員確認(rèn)后，由監(jiān)督管理人員進(jìn)行第二次揭

59、盲，告知哪一組為實驗組，哪一組為對照組。 當(dāng)雙盲臨床試驗的試驗組和對照組例數(shù)不相等時，只需要第一次揭盲，不存在第二次揭盲。,2.緊急個案揭盲技術(shù) 在雙盲試驗中，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件或病人需搶救等情況時，需知道受試者所用藥品。但若將密封的盲底打開，則意味著雙盲臨床試驗的失敗。因此，在雙盲臨床試驗必須考慮緊急揭盲的問題時，由各中心試驗負(fù)責(zé)人和申辦者協(xié)商后決定緊急揭盲，拆閱相應(yīng)應(yīng)急信件，

60、這就是緊急個案揭盲技術(shù)。,,在雙盲臨床試驗進(jìn)行過程中，盲底一旦泄漏，或者應(yīng)急信件的拆閱率超過20％，則意味著雙盲試驗失敗，需要重新安排另一個新的臨床試驗。,國際上關(guān)于新臨床試驗的分期,Ⅰ期 臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究Ⅱ期 療效的初步臨床研究 Ⅲ期 全面的療效評價Ⅳ期 銷售后的監(jiān)測,Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。

61、Ⅱ期臨床試驗：RCT，100-300人，初步評價藥物的有效性，并進(jìn)一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：Multicenter RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，收集安全用藥信息。 Ⅳ期臨床試驗：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測，獲得廣泛使用后不同人群的長期使用效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。,不合格 ineligibility不依從 noncompliance失訪 loss to follow-up,臨床試

62、驗中應(yīng)該注意的問題,隨機(jī)對照干預(yù)試驗實際依從和分組,意向性分析（intention-to-treat (ITT) analysis） 比較①組+②組與③組+④組。往往會低估其效果。遵循研究方案分析（per-protocol (PP) analysis） 比較②組和③組，而不分析①組和④組?？赡芨吖栏深A(yù)效果。接受干預(yù)措施分析 （as-treated analysis ） 比較②組+④組和①組

63、+③組。它可能存在選擇偏倚。,,防治性研究的評價（標(biāo)準(zhǔn)）原則 主要從研究設(shè)計、實施和資料的整理、分析等方面入手，分析結(jié)論的真實性、可靠性。 實驗性研究的評價標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾個方面。,研究對象是否合適研究對象的診斷是否確鑿無疑 病理診斷、手術(shù)所見的診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，對某病的全國或地區(qū)性的協(xié)定標(biāo)準(zhǔn)也可作為金標(biāo)準(zhǔn)。,是否有明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 為使防治性研究結(jié)果能被他人重復(fù)和應(yīng)用

64、，研究者應(yīng)詳細(xì)描述病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。 主要從患者的性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫水平和疾病的臨床分型、病情輕重、病程長短等非實驗因素方面加以限定。,,研究對象是否有良好的代表性,入選的研究對象，最好能在年齡、性別、病情輕重、病程長短等方面都具有一定的數(shù)量，以使研究結(jié)果外推至更大的人群。 如果難以做到，應(yīng)加以詳細(xì)說明。,是否采用隨機(jī)化方法進(jìn)行分組,采用隨機(jī)化分組，可使兩組基線狀況保持均衡，保證結(jié)果的

65、真實性和重復(fù)性，論證力更強(qiáng)。 病人的分組應(yīng)做到真正的隨機(jī)分配，同時進(jìn)行組間均衡性檢驗，增強(qiáng)試驗組與對照組的可比性。,效果評定指標(biāo)是否合適 防治性研究的療效評定標(biāo)準(zhǔn)是否合適，所用指標(biāo)是否可靠，對于確定防治措施的效果至關(guān)重要。 一般應(yīng)采用不受主觀因素影響的硬指標(biāo)，或全國、地區(qū)性協(xié)定的統(tǒng)一指標(biāo)；避免受主觀因素影響的軟指標(biāo)。并結(jié)合專業(yè)知識，從科學(xué)性（能反映疾病本質(zhì)）、客觀性（不易受主觀因

66、素影響）、可行性（易為病人接受）三方面來確定。,樣本大小是否恰當(dāng),樣本量過大可造成人力、物力和時間的浪費，過小易導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗結(jié)論的錯誤，對小樣本的研究結(jié)論應(yīng)持審慎態(tài)度。,表1所示，２個四格表的率不變，RR值不變。當(dāng)樣本數(shù)從100增加到200時，χ２值由1.96 變?yōu)?.92，Ｐ值由＞0.05變?yōu)椋?.05。樣本量越大，越易達(dá)到顯著性水平。,,,,統(tǒng)計學(xué)處理是否正確 防治性研究所得出的實驗組與對照組的效果差異，需明

67、確臨床意義及統(tǒng)計學(xué)意義。 臨床意義：多指組間比較，其結(jié)果的差異有無臨床實用價值。目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)來判斷實用價值。 ２個率的比較，相差多少個百分點才有意義？有時從藥物價格及副作用等方面來考慮，若兩組療效相近，但實驗組的藥價低廉，也能說明具有臨床意義。,統(tǒng)計學(xué)意義：應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，衡量實驗組與對照組的療效差異存在的真實程度。 P＜0.05：臨床上發(fā)現(xiàn)的效果差異有5%的概率來自偶然的機(jī)遇，由防治

68、措施引起的真正效應(yīng)為95%。 有時某統(tǒng)計量在統(tǒng)計學(xué)上的差異具有顯著性，但專業(yè)上并無實際價值。如某種降壓藥平均降低血壓1 mmHg，若樣本含量足夠、誤差又小，統(tǒng)計學(xué)檢驗時很可能得出“P＜0.05”的結(jié)果，但臨床意義并不大。,表1 假設(shè)的3批臨床試驗結(jié)果,,是否觀察和報告全部的臨床結(jié)果 研究者應(yīng)報告全部的臨床結(jié)果，包括近期及遠(yuǎn)期的療效和副作用，以對療效作出全面評價。 明確交待失訪率，要求