章抗生素藥物化學

1、第11章 抗生素antibiotics,一、定義抗生素是某些細菌、放線菌、真菌等微生物或植物的代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同或類似物，對各種病原微生物有強力的滅殺、抑制作用。二、臨床應用抗菌藥抗腫瘤、抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制劑等區(qū)分抗生素與非甾體消炎藥,1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當時沒有任何明顯的副作用。1936年，磺胺的臨床應用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀元

2、。1944年在新澤西大學分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y核。1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因為它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導細菌對其產(chǎn)生耐藥。,發(fā)展歷史,革蘭氏

3、染色法，能夠把細菌分為兩大類：先用龍膽紫（亦稱結晶紫）來染細菌，所有細菌都染成了紫色，然后再涂以革蘭氏碘液，來加強染料與菌體的結合，再用95%的酒精來脫色20～30秒鐘，有些細菌不被脫色，仍保留紫色，有些細菌被脫色變成無色，最后再用番紅或沙黃復染1分鐘，結果已被脫色的細菌被染成紅色，未脫色的細菌仍然保持紫色，不再著色，這樣，凡被染成紫色的細菌稱為革蘭氏陽性菌（G+菌）；染成紅色的稱為革蘭氏陰性菌（G-菌）。常見的革蘭氏陽性菌有：葡萄球

4、菌（Staphylococcus）、鏈球菌(Streptococcus)、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風桿菌等；常見的革蘭氏陰性菌有痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、百日咳桿菌及霍亂弧菌等 。,1.干擾細菌細胞壁合成 2. 損傷細菌細胞膜 3. 抑制細菌蛋白質合成 4. 抑制細菌核酸合成 5. 增強吞噬細胞的功能,抗生素的作用機制,抗生素的分類,一.β-內酰胺類（主要如青霉素類, 頭孢菌素類）；二. 四環(huán)類；

5、三. 氨基糖苷類；四. 大環(huán)內酯類；五. 其他類 (氯霉素類),1. β-內酰胺類抗生素(β-Lactam Antibiotics),β-內酰胺抗生素的分類: 青霉素類, 頭孢菌素類, 非經(jīng)典的β-內酰胺類抗生素(青霉烷, 青霉烯, 碳青霉烯, 單環(huán)β-內酰胺),,β-內酰胺類抗生素的基本結構,,青霉素類 頭孢菌素類

6、 碳青霉烯類,,頭霉素類 單環(huán)β-內酰胺類,β-內酰胺類抗生素的化學結構的特點,①．分子內有一個四元的β-內酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。②．除單環(huán)β-內酰胺外，與β-內酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。③．所有β-內酰胺類抗生素的-內酰胺環(huán)羰基α-碳上都有一個

7、酰胺基側鏈。,④．β-內酰胺環(huán)為一個平面結構。但兩個稠合環(huán)不共平面⑤．青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構體中只有絕對構型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2手性碳，4個旋光異構體，絕對構型是6R，7R。β-內酰胺類抗菌活性不僅與母核的構型有關。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關，旋光異構體間的活性有很大的差異。,β-內酰胺類抗生素作用機制,抑制細菌細胞壁合成細菌細胞壁具有維持細菌正常外形的功

8、能，若出現(xiàn)缺損。則細菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細胞壁的主要結構成分為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復交連而成，其生物合成分為胞漿內、胞漿膜及胞漿膜外三個階段，而青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，能抑制轉肽酶的轉肽作用，這些作用均能使細胞壁產(chǎn)生缺損, 從而殺死細菌,1.1青霉素類(Penicillins),青霉素G 青霉素

9、X 青霉素V,青霉素N 青霉素K,青霉素 Benzylpenicillin,化學名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸用途：是第一個用

10、于臨床的抗生素，主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌等所引起的全身或嚴重局部感染。副作用：青霉素及β-內酰胺類抗生素在臨床使用時，易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。性質：對酸堿酶不穩(wěn)定，只能注射，不能口服,過敏反應,β-內酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內源性外源性過敏原主要來自β-內酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，

11、青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,化學性質及結構改造,耐酸青霉素（1）不耐酸的原因,(青霉素N),1.1青霉素類(Penicillins),青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素N

12、 青霉素K,,阿莫西林　Amoxicillin,,化學名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名羥氨芐青霉素。用途：臨床用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及膽道感染等?？咕V同氨芐青霉素相同，但口服效果比氨芐青霉素好。性質：含有酸性羧基，弱酸性酚羥基及堿性氨基，水溶液在PH=6時較穩(wěn)定,化學穩(wěn)

13、定性,,阿莫西林及其它含有氨基側鏈的半合成β-內酰胺抗生素，由于側鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進攻β-內酰胺環(huán)的羰基，易引起聚合反應。,青霉素的構效關系,1. 6位的側鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細胞膜可以擴大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入極性-NH2 、 -COOH和-SO3H的親水性基團，可擴大抗菌譜。基團的親水性越強有利于對革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強對青霉素結合蛋白的親合力。2. 在分子中適

14、當?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團，如在側鏈引入立體因素較大基團和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應降低或鈍化對酶的結構適應性，保護β-內酰胺環(huán)不被β-內酰胺酶進攻，而得到耐酶抗生素；,3. 青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團,雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當羧基被還原為醇時，失去抗菌活性。對其羧基可利用前藥原理進行結構修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學性質。4. 青霉烷酸分子中的三個手性碳的構型對其活性是至關重要的，但3位

15、上的二個甲基不是保持活性的必要基團。,半合成青霉素的方法,,6-氨基青霉烷酸(6-APA),6-APA是以青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；杆馍?-APA是合成青霉素的關鍵中間體,3. DCC(N,N’-二環(huán)己碳亞胺)法,,4. 固相酶法用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內，催化側鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡單，收率高。但保證酶的催化活性是關鍵問題,學習要求,掌握抗生素的分類掌握β-內酰胺類抗生素的作用