警報素及其主要生物學作用匯總

1、警報素及其主要生物學作用,首都醫(yī)科大學免疫學系安云慶2009.8.1,警報素及其主要生物學作用,一、病原相關分子模式、警報素和損傷相關 分子模式基本概念 二、警報素的命名及其特性 三、幾種公認的警報素及其主要作用 四、警報素和抗微生物免疫作用 五、結束語,1. 病原相關分子模式（pathogen-assosiated molecular patterns, PAMPs）是病原體或其產物所共

2、有的某些高度保守的特定分子結構，是固有免疫細胞表面或胞內器室膜上模式識別受體（PRRs）識別結合的配體。 它們作為外源性危險因子與固有免疫細胞表面或胞內器室膜上相應PRR結合后，可使固有免疫細胞活化，釋放多種細胞因子和炎性介質，介導炎癥反應，發(fā)揮免疫或免疫調節(jié)作用。,一、基本概念,表達在微生物表面的PAMPs有G-菌 表面的脂多糖、G+菌表面的肽聚糖/磷壁酸、分枝桿菌表面的脂蛋白、螺旋體表面的脂肽、細菌和真菌表面的

3、甘露糖等。 以游離形式存在的PAMPs有細菌/病毒非甲基化CPG序列和病毒雙股/單股RNA等。,2. 警報素（alarmins）是一類與病原相關分子模式相似的對固有免疫細胞具有趨化和激活作用，可激發(fā)固有免疫應答和促進適應性免疫應答的內源性生物介質。 警報素作為內源性危險因子，通常在病原體入侵、各種理化和機械外力等作用下，導致組織細胞損傷和發(fā)生非程序性死亡時迅速釋放；也可在PAMPs和促炎細胞因子等炎癥介質刺激

4、下，誘導固有免疫細胞合成分泌。,,目前公認的警報素防御素家族成員: 人α/β-防御素(human α/β-defensins) 小鼠β-防御素( mouse β-defensins)Cathelicidins 家族成員： 人陽離子抗菌蛋白18（human cationic antimicrobial protein 18, hCAP18）及其酶解片段LL-37抗

5、菌肽。 小鼠Cathelin相關的抗菌肽（cathelin related antimicrobial peptide, CRAMP） 高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1, HMGB1） 嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素 (eosinophil-derived neurotoxin, EDN),3.損傷相關分子模式（damage-associated molecular patt

6、erns，DAMPs）在2006年提出警報素一詞之前，為區(qū)別病原相關分子模式（外源性危險因子），曾將內源性危險因子稱為損傷相關分子模式。目前認為：外源性病原相關分子模式和內源性警報素共同構成損傷相關分子模式大家族。,二、警報素的命名及其特性,警報素的命名,2006年在意大利米蘭舉行的“固有危險信號和HMGB1”研討會上首次由J.Oppenheim提出警報素（alarmins）一詞。 2007年Marco.E Bianchi在Jour

7、nal of leukocyte Biology雜志（2007.Vol 83 1-5）上對會議內容進行報道時采用了警報素一詞。 2009年D.Yang和J.Oppenheim在Medical Mycology（2009.Vol 47.5146-5153）雜志上對警報素的基本概念及其特點進行了綜述性報道。,警報素的產生,儲存在白細胞（特別是粒細胞）和各種上皮細胞（包括角質形成細胞）中，在病原體感染、理化和機械性外力作用下，細胞損傷或發(fā)

8、生非程序性死亡時，迅速釋放發(fā)揮報警作用。 在PAMPs和促炎細胞因子作用下，誘導固有免疫細胞（包括粒細胞和上皮細胞）合成分泌警報素。 凋亡細胞本身不釋放也不能合成分泌警報素，它們被巨噬細胞吞噬后，可誘導巨噬細胞合成及分泌警報素。,警報素的主要生物學特征,趨化和激活固有免疫細胞介導和促進炎癥反應 警報素能夠募集和活化具有相應受體的固有免疫細胞（樹突狀細胞，巨噬細胞，肥大細胞，NK細胞和NKT細胞等），使

9、其釋放促炎細胞因子、趨化因子、組胺和前列腺素等炎性介質，引發(fā)和促進炎癥反應，增強吞噬細胞和殺傷細胞功能。,對適應性免疫應答的調節(jié)作用 （1）誘導 iDC成熟，上調DC表面MHC分子和共刺激分子，增強抗原提呈作用，啟動和促進適應性免疫應答； （2）有些警報素可激發(fā)DC產生大量IL-12，誘導初始T細胞分化為Th1細胞，介導和促進細胞免疫應答； （3）有些警報素可激發(fā)DC產生大量IL-10、IL-4，誘導

10、初始T細胞分化為Th2細胞，介導和促進體液免疫應答。,,抗感染作用及其與警示作用的關系 （1）警報素可直接殺傷細菌、真菌、單純皰疹病毒和某些有胞膜的病毒；可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV病毒感染。 （2）鑒于警報素趨化、激活固有免疫細胞所需的濃度以納摩爾計算，而對病原體的抑殺作用以微摩爾計算。因此，推測警報素以警示作用為主，以直接抑殺病原體作用為輔。,,促進組織細胞再生 警報素具有促

11、進內皮細胞、上皮細胞增殖、血管生成、營養(yǎng)神經、使神經突觸延伸、募集干細胞使其增殖分化等促進組織細胞再生的作用。,三、幾種公認的警報素及其主要作用,免疫細胞募集相關的警報素受體 細胞趨化因子受體-CCR6 Gai PCR ：Gai protein-coupled receptor （Gai蛋白偶聯受體） FPRL-1 ：Gai PCR formyl peptide recept

12、or-like 1 （Gai蛋白偶聯受體甲酰肽樣受體1 ） mFPR2：mouse formyl peptide receptor 2 （小鼠甲酰肽受體2 ） RAGE：Receptor for advanced glycation end-products （糖基化終產物受體）免疫細胞激活相關的

13、警報素受體 TLR1/2 、TLR2、TLR4、 TLR9、TLR2/4/9 ionotrophic purinergic receptor P2X7（嘌呤能受體P2X7？ ） RAGE（糖基化終產物受體）,四、警報素及其抗微生物免疫作用,改編自：D. Yang a; J. J. Oppenheim. Alarmins and antimicrobial immunity, Med Mycol. 2009

14、;47 Suppl 1:S146-53. Epub 2009 Feb 27,病原體侵入可使感染局部的上皮細胞和白細胞損傷死亡、釋放警報素； ①直接殺傷病原體，以減少病原體給機體造成的損害； ②募集激活感染組織周圍的巨噬細胞和中性粒細胞，增強其吞噬殺菌活性，合成分泌促炎細胞因子和警報素，引起炎癥反應； ③募集感染局部組織血管中的單核細胞、粒細胞、NK細胞、 NK T細胞，進而激活吞噬細胞和局部上皮細胞

15、使之釋放促炎細胞因子、趨化因子、組胺、前列腺素等炎癥介質和警報素，擴大局部固有免疫炎癥反應，遏制病原微生物在體內的感染。同時募集未成熟樹突狀細胞（iDC）到感染部位，促進iDC對病原體的加工處理和抗原體呈。 ④誘導iDC發(fā)育成熟，使其高表達MHC分子和共刺激分子，增強其抗原提呈能力。當成熟DC進入二級淋巴器官后，可有效激活初始T細胞，啟動適應性免疫應答。 ⑤誘導DC產生不同類型的細胞因子，影響免疫應答的類型。例如M

16、BD和HMGB1可誘導DC產生IL-12，促進初始T細胞分化為Th1細胞，介導特異性抗感染細胞免疫應答；EDN可誘導DC產生IL-10，促進初始T細胞分化為Th2細胞，介導特異性抗感染體液免疫應答。,五、結束語,警報素概念及其相關內容不完善不系統(tǒng)，今后可能會不斷修訂和補充。 此外，熱休克蛋白、鈣粒蛋白（S100蛋白）、尿酸、半乳糖凝集素、胸腺素、肝癌原性生長因子、IL-1α等內源性生物活性介質也可能成為警報素家