重癥病人抗生素個體化給藥劑量

1、Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions,,,In critical ill?,重癥患者病理變化對抗生素濃度的影響,1，總液體量； 2，低蛋白血癥； 3，血管功能； 4，腎功能下降； 5，腎功能亢進,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498–509,

2、分布容積=攝入總劑量/血藥濃度,1，總液體量,B-內酰胺類抗生素在重癥患者中的Vd,非腎臟支持治療的重癥患者b-內酰胺類抗生素PK/PD綜述，每種藥物涉及研究文章大于5篇。,Crit Care. 2011;15(5):R206.,低蛋白血癥在ICU的發(fā)生率約40–50%，對高Pb的藥物（頭孢曲松，厄他培南，達托霉素等）,2，低蛋白血癥,低蛋白血癥,藥物清除↑,藥物分布,時間依賴性抗生素往往出現T>MIC減小,,重癥患者的血管功能失

3、調可引起抗生素不能滲透到組織中。研究報道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期組織濃度降低，特別是休克使用加壓藥的患者。,1, Crit Care Med 2001; 29: 385–91.2, Crit Care Med 2009; 37: 926–33.3, Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3548–53.4, J Antimicrob Chemother 2003; 51

4、: 1247–52.,3，血管功能,,重癥患者的腎臟功能可能出現減退或亢進,4，腎臟功能減退,,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3–11,重癥患者的腎臟功能可能出現減退或亢進,4，腎臟功能減退,重癥患者的腎臟功能可能出現減退或亢進,5，腎臟功能亢進--Augmented renal clearance（ARC）,定義：肌酐清除率>130mL/mi

5、n/1.73m2,感染，燒傷，胰腺炎等引起的SIRS，手術，血管活性藥物的應用等，可引起心排量的增加和血管擴張，從而增加腎血流量，導致ARC的發(fā)生,Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16,consequence of Augmented renal clearance（ARC）,CHEST 2012; 142(1):30–39.

6、 Journal of Critical Care (2013) 28, 695–700,in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had a CLCR >130 mL/min/1.73 m2 ( P<.001). CLCR remained a significant predictor of subtherapeutic

7、 concentrations in multivariate analysis.,ARC 患者抗生素治療失敗率更高: 18(27.3%) vs 8 (12.9%) (P = .04). 持續(xù)ARC對比一過性(1-day) ARC患者具有更高的抗生素治療失敗率33.3% vs 17.4, respectively.,ARC--identify at-risk patients,文獻報道ARC的發(fā)生率30%-85%。數據的差異可能與AR

8、C的判斷數值及不同研究患者的特點有關根據機制，膿毒癥，外傷，胰腺炎，燒傷，自身免疫紊亂，局部缺血以及大型手術均可能ARC。Barbara O.M. et al.報道Scr values were normal (0.7–1.1 mg/dL) in 18% and low (0.7 mg/dL) in 76% of the antimicrobial treatment days,Journal of Critical Care

9、(2013) 28, 695–700,結果,,Barbara O.M. et al. Journal of Critical Care (2013) 28, 695–700,Crit Care. 2011;15(5):R206.,既往的文獻中，亞胺培南在重癥患者中的PK變化,臨床應答率,,注： 應答定義：完成治療療程且未改變抗生素治療方案或加用抗生素，以及在停止治療48h內未加用抗生素,248例接受了抗感染治療的患者16% 未達到 5

10、0% f T>MIC,,32%,OR = 0.68 [95% CI,.52–.91]; P = 0.009,Roberts等發(fā)現在危重患者治療的開始階段，70％的患者沒有達到適當的抗生素治療濃度，50.4％的患者需要增加劑量，23.7％的患者需要減少劑量。DALI研究報道: [前瞻性，多中心藥代動力學研究],重癥患者抗生素的濃度與臨床應答,Int J Antimicrob Agents. 2010 Oct;36(4):332-

11、9.Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):1072–83,,,In critical ill?,,MDR status quo？,國內大型細菌學流調,#在G-菌中的檢出率*在屎腸球菌中檢出率,中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329中華醫(yī)院感染學雜志2012; 22(22): 4946-52SMART中國2012年數據,ESBL & MRSA為最常見的MDR，非發(fā)

12、酵菌屬發(fā)展較迅速，臨床較難治,ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類敏感率為88%-97%,,ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對碳青霉烯的敏感率差別較大，約10-

13、25%,ICU和非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.,非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率均大于ICU,,,In critical ill?,,MDR status quo？,Solution?,80年代起，PK/PD 目標與殺菌效果關聯(lián),Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):1072–83,Lanc

14、et Infect Dis 2014; 14: 498–509,為了增加PK/PD目標達成比例（probability of achieving therapeutic targets--）有兩種方式：1，根據已有的研究來優(yōu)化給藥方式2，根據藥物濃度監(jiān)測來及時進行劑量調整,23,優(yōu)化給藥方式,增加給藥劑量,延長輸注時間,提高給藥頻率,研究目的：描述亞胺培南在ICU的VAP患者的不同劑量PK，并通過Monte Carlo模型計算MIC

15、=4時的PTA（藥動學達標率）入組：疑似耐藥陰性菌所致VAP并以亞胺培南作為經驗治療的成年患者。第四劑后0.5, 1, 2, 5 & 8 h取血樣。SAEM algorithm建立藥代模型。結果：51患者納入。亞胺培南二室模型,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,3個主要變量：肌酐清除率，體重，血白蛋白，影響亞胺培南的代謝。,肌苷清除率越大，亞胺培南的清除越快體重

16、越大，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低血白蛋白越低，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,26,40%T>MIC的PTA（藥動目標達成概率）,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,100%T>MIC的PTA（藥動目標達成概率）,增大劑量并延長輸注時間可達到更好效果,隨著MIC的增

17、加，%T>4×MIC呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g 2h輸注T>4×MIC的時間仍高于給藥間期的40%,%T>4ⅹMIC,MIC,亞胺培南1g 2h輸注T > 4×MIC的時間均 > 給藥間期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–56

18、3.,,,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3–11,Meta分析： 13RCTs (n = 782 patients) 以及13 隊列研究 (n = 2,117patients) 納入。與傳統(tǒng)抗生素給藥方式相比，基于藥動學的給藥方式臨床治療失敗率更低,藥物濃度監(jiān)測進行劑量調整,,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498–509,,