汪華學(xué)重癥患者去定植策略的實(shí)施

1、ICU感染防控新方向— 去定植策略的實(shí)施,汪華學(xué) 微信號(hào)B20130706B蚌埠醫(yī)學(xué)院·第一附屬醫(yī)院·重癥醫(yī)學(xué)科,主要內(nèi)容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實(shí)施去定植策略去定值策略與細(xì)菌耐藥性改變ICU感染防控應(yīng)采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭(zhēng)議,何謂去定植？,嚴(yán)重感染形勢(shì)嚴(yán)峻：院內(nèi)MDRO所致嚴(yán)重感染逐漸增多院外MDRO定植導(dǎo)致的感染發(fā)生率也呈升高趨勢(shì)MDRO的高感染發(fā)生

2、率與皮膚粘膜定植密切相關(guān)ICU血流感染的發(fā)生往往是從皮膚沿血管導(dǎo)管或皮膚破損處進(jìn)入機(jī)體所致ICU實(shí)施去定植策略可以減少相關(guān)感染,PLoS One,2013,8:e64908.World Hosp health Serv, 2013,49:18-21.,概念：去定植（decolonization）?20世紀(jì)80年代：去定植的感染防控概念引入到醫(yī)院對(duì)ESBLs攜帶者及感染者進(jìn)行相應(yīng)抗生素的腸道／口咽去定植治療: 選擇性消化道(S

3、DD)／口咽去污染治療(SOD)SOD: 口咽局部應(yīng)用妥布霉素、多黏菌素E和兩性霉素BSDD: 口咽部和胃內(nèi)應(yīng)用SOD抗生素＋頭孢噻肟靜注4dSDD和SOD可減少菌血癥，減少耐藥菌感染和定植在ICU內(nèi)廣泛應(yīng)用SDD和SOD具有合理性，并且抗生素耐藥水平較低,Lancet Infect Dis,2011.,SDD或SOD可有效減少感染發(fā)生率，但對(duì)MRSA、VRE等MDRO感染發(fā)生率則無明顯效果MRSA、VRE等MDRO常規(guī)定植于

4、人體皮膚，與感染有關(guān)：對(duì)MRSA攜帶者及感染者進(jìn)行鼻腔局部擦拭莫匹羅星以及氯己定全身洗浴，有助于控制MRSA對(duì)手及皮膚表面進(jìn)行消毒有助于阻斷VRE的傳播鏈，降低感染率,Lancet Infect Dis,2013,13:328-341.J Thorac Dis,2013,5:518-524.Infect Control Hosp Epidemiol,2014,35:243-250.,主要內(nèi)容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實(shí)

5、施去定植策略去定值策略與細(xì)菌耐藥性改變ICU感染防控應(yīng)采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭(zhēng)議,相關(guān)研究：金葡菌定植與感染,金葡菌既是人體的共生菌又是致病菌金葡菌在人體以3種方式定植：持續(xù)攜帶 20％；間歇攜帶 60％；非攜帶者 20％ 在10～20歲的個(gè)體，金葡菌攜帶方式會(huì)轉(zhuǎn)變除腋窩、腹股溝、咽部及消化道外，前鼻腔是主要的細(xì)菌定位部位1項(xiàng)對(duì)急診患者多部位（前鼻腔、口咽部、手掌、腹股溝、肛周、傷口以及導(dǎo)管穿刺部位）金葡菌定

6、植篩查，前鼻腔是45％的MSSA和MRSA的唯一定植部位,Ann Emerg Med,2011,57(5):492-499.,對(duì)鼻腔局部去定植治療后，多數(shù)患者身體其他部位的金葡菌也同時(shí)消失Wertheim等認(rèn)為定植是“清除力與吸引力相互作用的凈效果”，且必須具備一些必要條件才可能有鼻腔攜帶研究表明，無論是在患者入院時(shí)或住院過程中，細(xì)菌定植都增加了以后發(fā)生HAI的風(fēng)險(xiǎn)MRSA定植與ICU患者的短期預(yù)后直接相關(guān)Huang SS等：通

7、過隨訪存在MRSA定植的出院患者，發(fā)現(xiàn)18個(gè)月內(nèi)有30％患者發(fā)生了MRSA導(dǎo)致的感染，說明MRSA定植是這一超級(jí)細(xì)菌感染的長(zhǎng)期危險(xiǎn)因素,Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. Lancet Infect Dis,2005,5(12):751-762.Am J Infect Control,2013,41(11):1048-1052. Clin

8、 Infect Dis,2003,36(3):281-285.,Nestor等：通過對(duì)MRSA 定植患者的長(zhǎng)期預(yù)后研究，發(fā)現(xiàn)MRSA 定植的患者出院后90d內(nèi)發(fā)生MRSA相關(guān)感染的再入院率及病死率均顯著高于無定植的患者定植與感染之間關(guān)系并不都是因果關(guān)系Robicsek等發(fā)現(xiàn)，住院期間發(fā)生MRSA感染患者中，只有67％的患者入院時(shí)發(fā)現(xiàn)存在鼻腔MRSA的定植免疫缺陷或受損者，定植菌是發(fā)生感染的重要病原菌來源,Antimicrob. A

9、gents Chemother,2013,57(3):1169-1172. J Clin Microbiol,2008,46(2):588-592.,薈萃研究發(fā)現(xiàn)，MRSA定植患者發(fā)生感染的機(jī)率是MSSA定植患者的4倍，提示不同類別的細(xì)菌定植對(duì)后續(xù)感染發(fā)生有重要影響眾多研究顯示，MRSA去定植在 ICU是一個(gè)有效的感染防控措施2%莫匹羅星和 2％葡萄糖醛酸氯己定價(jià)廉、高效、依從性好，成為使用最多的局部去定植藥物,Am J M

10、ed,2008,121(4):310-315. N Engl J Med,2013,368:2255-2265.Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. The Lancet Infect Dis,2014,14(1):31-39.,主要內(nèi)容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實(shí)施去定植策略去定植策略與細(xì)菌耐藥性改變ICU感染防控應(yīng)采

11、取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭(zhēng)議,莫匹羅星用于去定植,莫匹羅星是氨酰-tRNA合成酶（AaRS）的抑制劑，而且是唯一上市的細(xì)菌AaRS抑制劑。它可選擇性地使細(xì)菌異亮氨酰-tRNA合成酶（AaRS）失活，抑制細(xì)菌蛋白與RNA合成體外對(duì)鏈球菌及金葡菌具有極優(yōu)的抗菌活性因極易分解，一般不全身用藥，是目前最常用的去除MRSA定植的藥物,應(yīng)用莫匹羅星導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性改變,Climo等研究與Milston AM等PICU研究，均顯示金葡菌所

12、致菌血癥的發(fā)生率降低并不明顯研究發(fā)現(xiàn)，使用莫匹羅星去定植與莫匹羅星耐藥MRSA的發(fā)生相關(guān)，可能是造成莫匹羅星耐藥MRSA播散的原因莫匹羅星耐藥及治療失敗的發(fā)生越來越多，特別是存在多部位MRSA定植的患者治療中更加明顯,Clin Infect Dis,2000,31(6):1380-1385.J Antimicrob Chemother,2013,68(8):1714-1717.J Hosp Infect,2013,85(4):2

13、49-256.,根據(jù)對(duì)莫匹羅星的敏感性，金葡菌分為3類：莫匹羅星敏感的金葡菌：MICs 512 mg/ml金葡菌對(duì)莫匹羅星耐藥機(jī)制：低水平耐藥：mupA基因介導(dǎo)高水平耐藥：ileS2-編碼質(zhì)粒傳播,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,無論低與高水平耐藥莫匹羅星耐藥MRSA的出現(xiàn)均與莫匹羅星去定植相關(guān)，不同的是：

14、初次使用莫匹羅星對(duì)低水平莫匹羅星耐藥的MRSA尚能清除，但容易再定植高水平莫匹羅星耐藥菌株的出現(xiàn)與莫匹羅星去定植失敗是直接相關(guān)的莫匹羅星耐藥菌株對(duì)其他抗生素如慶大霉素、甲氧西林也有耐藥,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,常規(guī)應(yīng)用莫匹羅星用于MRSA去定植增加莫匹羅星耐藥性的危險(xiǎn)性；其危險(xiǎn)因素有三：1年內(nèi)使用過莫匹羅

15、星1年內(nèi)發(fā)生過銅綠假單胞菌感染1年內(nèi)用過頭孢菌素各地報(bào)道耐莫匹羅星金葡金分離率差異較大，尚不清楚其是否與不同地區(qū)使用莫匹羅星去定植策略不同有關(guān)：韓國5％；印度6％；中國6.6％；西班牙11.3％；美國13.2％；特立尼達(dá)和多巴哥26.1％；土耳其45％,J Hosp Infect,2010,76(3):206-210. Jundishapur Journal of Microbiology,2012,5(4):56

16、0-563.,莫匹羅星耐藥似乎呈現(xiàn)一種上升態(tài)勢(shì)若使用莫匹羅星常規(guī)對(duì)MRSA去定植，應(yīng)該重視莫匹羅星耐藥的金葡菌的出現(xiàn)并予以監(jiān)測(cè),氯己定用于去定植,氯己定為外用抗菌劑及陽離子表面活性劑，對(duì)多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具殺滅作用（對(duì)G-菌作用較弱）氯己定除可抑菌外，也可殺滅細(xì)菌殺菌原理：主要是破壞細(xì)菌胞漿膜上的滲透屏障(而非以前的假設(shè)，ATP酶失去活性而達(dá)致殺菌效果)，低濃度可導(dǎo)致部份胞漿滲漏，高濃度則可致胞漿凝聚變性，從而殺菌優(yōu)

17、點(diǎn)：刺激性較其他外用抗菌劑為低、很少出現(xiàn)過敏反應(yīng),注意濃溶液仍可刺激黏膜，有時(shí)會(huì)皮膚過敏，如不慎濺進(jìn)眼睛，會(huì)導(dǎo)致角膜潰瘍，流入內(nèi)耳則會(huì)可導(dǎo)致失聰，不慎吞食會(huì)灼傷食道。此外注意不能與肥皂等陰離子表面活性劑混合使用氯己定難溶于水，一般與酸反應(yīng)，制成可溶的鹽以增加在水的溶解度常用的鹽類有：醋酸鹽(醋酸氯己定)、鹽酸鹽(鹽酸氯己定)、檸檬酸鹽(檸檬酸氯己定)、葡萄酸糖鹽(葡萄糖酸氯己定)醋酸氯己定可用于術(shù)前洗手，手術(shù)部分術(shù)前準(zhǔn)備葡萄糖酸

18、氯己定則可用于漱口,對(duì)包括金葡菌在內(nèi)的廣譜抗菌活性局部使用抗菌藥物；抗菌活性優(yōu)于碘絡(luò)酮，并有良好的延續(xù)抗菌作用Lennie等研究：改進(jìn)手衛(wèi)生的同時(shí)對(duì)ICU所有患者氯己定擦浴，可以明顯減少ICU各種耐藥菌的檢出率，MRSA更為明顯Climo等成人ICU多中心研究：使用2％氯己定擦浴可以使VRE／MRSA的總體檢出率下降23％，血流感染下降28％Milston AM等PICU研究：2％氯己定擦浴可以降低36％菌血癥的發(fā)生,The La

19、ncet Infect Dis,2014,14(1):31-39. N Engl J Med,2013,368(6):533-542. Lancet,2013,381(9872):1099-1106.,應(yīng)用氯己定導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性改變,目前臨床上尚不能有效監(jiān)測(cè)氯己定敏感性變化盡管氯己定MIC值高達(dá)4～16 mg/L，但仍遠(yuǎn)低于常用于皮膚表面處理的有效氯己定濃度10 000～40 000 mg/L研究發(fā)現(xiàn)，攜帶諸如 qacA

20、 基因等編碼膜外排泵蛋白基因的金葡菌對(duì)氯己定敏感性已下降，但其關(guān)系尚不清楚,J Antimicrob Chemother,2012,67(11):2547-2549.,氯己定擦浴去定植策略雖能降低MRSA相關(guān)血流感染發(fā)生率，但會(huì)在優(yōu)勢(shì)MRSA菌株(CC22)中篩選出與高氯己定MIC相關(guān)的qacA基因臨床資料顯示，與CC22-MRSA相比，不攜帶qacA基因的CC30-MRSA相關(guān)的血流感染率降低更明顯，考慮可能與篩選出的高氯己定MIC

21、相關(guān)的qacA基因相關(guān),J Antimicrob Chemother,2013,68(5):992-999.,主要內(nèi)容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實(shí)施去定植策略去定植策略與細(xì)菌耐藥性改變ICU感染防控應(yīng)采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭(zhēng)議,去定植研究方面的進(jìn)展,早期研究：將經(jīng)篩查后確定MRSA皮膚定植攜帶或感染者進(jìn)行去定植治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)這些患者進(jìn)行皮膚去定植可以降低MRSA的感染發(fā)生率，證實(shí)了針對(duì)性去定植（target

22、ed decolonization ）的有效性近期研究擴(kuò)大了患者使用去定植治療的范圍，試圖探討普遍性去定植（ universal decolonization ）對(duì)于MRSA感染患者、MRSA皮膚定植患者與未攜帶MRSA患者之間細(xì)菌傳播以及感染控制上的意義,N Engl J Med 2013;368:533-42.,多中心、群組隨機(jī)、非盲交叉研究評(píng)估每日用氯已定浸泡浴巾在預(yù)防獲得性MDRO和醫(yī)院獲得性血流感染的發(fā)生率6家醫(yī)院和骨髓

23、移植中心，隨機(jī)分組，隨機(jī)采用2％氯已定浸潤的浴巾或非抗菌浴巾擦浴6個(gè)月期間每天評(píng)估記錄兩組患者的醫(yī)院獲得性血流感染和MDRO的感染發(fā)生率,N Engl J Med 2013;368:533-42.,7727例 例／1000患者住院日MDRO的感染發(fā)生率：5.10 vs 6.6，P＝0.03；常規(guī)使用氯已定擦浴較使用非抗菌巾擦浴MDRO感染發(fā)生率下降23%；醫(yī)院獲得性血流感染率：4.78 vs 6.6，P＝0.0

24、07；常規(guī)使用氯已定擦浴較使用非抗菌巾擦浴獲得性血流感染率下降28%研究期間未發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng),N Engl J Med 2013;368:533-42.,研究結(jié)論：對(duì)被納入研究的所有患者均進(jìn)行皮膚去定植治療，即每日采用氯已定浸潤擦浴能顯著降低醫(yī)院獲得性多重耐藥菌和血流感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),N Engl J Med,2013,368:533-542.,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,2009.1～201

25、1.9, Huang SS,et al. a pragmatic, cluster-randomized trial.Hospitals,randomly assigned to one of three strategies, with all adult ICUs in a given hospital assigned to the same strategy.Group 1,implemented MRSA scre

26、ening and isolation; Group 2,targeted decolonization (i.e., screening, isolation, and decolonization of MRSA carriers);Group 3, universal decolonization (i.e., no screening, and decolonization of all patients).,Group 3

27、, 普遍性去定植（universal decolonization）?對(duì)所有進(jìn)入ICU患者不常規(guī)進(jìn)行MRSA檢測(cè)篩選即進(jìn)行為期5d 的皮膚去粘膜定植治療，包括對(duì)定植率高的局部皮膚使用含抗生素藥物涂抹：莫匹羅星擦拭鼻腔 2／d及入住ICU期間每天用氯已定浴巾擦浴主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)：MRSA培養(yǎng)陽性結(jié)果次要監(jiān)測(cè)指標(biāo)：MRSA或其他病原菌引起的血流感染,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,A total

28、of 43 hospitals (including (74-2) ICUs and (74,256-2647 patients),N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,結(jié)果：普遍性去定植組較其他兩組（篩查隔離組、針對(duì)性去定植組）能明顯降低患者M(jìn)RSA感染率和其他多重耐藥病原菌引起的血流感染率三組在MRSA引起的血流感染率及病死率上無明顯差異研究期間有7例發(fā)生由氯已定引起的輕度皮膚瘙癢和皮疹,N Eng

29、l J Med,2013,368:2255-2265.,研究結(jié)論：對(duì)于感染的防控，普遍性去定植較針對(duì)性去定植更有效,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,？,普遍性去定植是對(duì)所有患者進(jìn)行皮膚去定植治療，極大地減少了皮膚表面MRSA及其他病原菌的定植使患者環(huán)境微生物負(fù)荷減輕降低了患者間相互傳播病原菌的可能性使MRSA及其他病原菌定植引起的自身感染、相互交叉感染及血流感染率明顯降低有利于ICU感染的防控,

30、較針對(duì)性去定植，普遍性去定植治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)更早避免了等待篩查結(jié)果而導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)拖延普遍性去定植治療刪減了針對(duì)性去定植治療的患者病原菌篩查步驟對(duì)于一些無條件實(shí)施MDRO篩查的醫(yī)院提供了好的治療指導(dǎo)意見普遍性去定植為常規(guī)護(hù)理操作，只需使用一些日常基礎(chǔ)設(shè)施無需專門培訓(xùn)，有利于普遍性去定植治療工作的開展,主要內(nèi)容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實(shí)施去定植策略去定植策略與細(xì)菌耐藥性改變ICU感染防控應(yīng)采取普遍性去定植普遍性去定植

31、存在的爭(zhēng)議,細(xì)菌耐藥問題,對(duì)1089例新入院患者進(jìn)行MRSA檢測(cè)，其中對(duì)莫匹羅星和對(duì)洗必泰耐藥的MRSA攜帶者分別為23／1089（2.1%）和10／1089（0.9％）經(jīng)1個(gè)月莫匹羅星去定植治療，對(duì)其敏感性的MRSA下降至44％；經(jīng)過1個(gè)月洗必泰擦浴去定植治療，對(duì)其敏感性的MRSA下降至48％,Antimicrob Agents Chemother. 2013,57(1):559-68.,目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)去定義對(duì)氯已定耐藥的MRS

32、A有報(bào)告存在基因編碼外排泵對(duì)氯已定耐藥的MRSA革蘭陰性菌對(duì)氯已定敏感性確實(shí)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)有必要定期監(jiān)測(cè)細(xì)菌對(duì)氯已定及莫匹羅星的耐藥性,Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:559-68.Pediatr Infect Dis J,2013,32:124-128.Clin Infect Dis,2010,50:210-217.Clin Orthop Res,2013,471:2367-2371

33、.,治療成本及人員要求問題,當(dāng)前放棄現(xiàn)行的篩選隔離及去定植治療，選擇普遍性去定植治療，需要進(jìn)行成本效益學(xué)分析來確定是否應(yīng)該采用對(duì)收住危重癥患者的ICU因?yàn)槠涮囟ǖ沫h(huán)境應(yīng)該考慮普遍性去定植另外，普遍性去定植治療對(duì)于消除所有接觸性傳播的MDRO是否切實(shí)有效還有待研究觀察,Take Home Message,MDRO的高感染發(fā)生率與皮膚粘膜定植密切相關(guān)；ICU實(shí)施去定植策略可以減少相關(guān)感染普遍性去定植較現(xiàn)行的MDRO檢測(cè)隔離及針對(duì)性去定