科研設(shè)計(jì)思路及路線

1、醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)現(xiàn)故事,James Janna發(fā)現(xiàn)種痘可預(yù)防天花,19世紀(jì)，天花是無(wú)法治愈且傳染性極強(qiáng)的病毒性疾病，造成大量病人死亡Janna是位善于觀察的人，他注意到經(jīng)常擠奶的女工基本上不患天花，因?yàn)榕儠?huì)經(jīng)常接觸牛而感染上天花但是，經(jīng)過(guò)牛感染上的天花致病力低，人隨患隨愈，此后再也不會(huì)感染上天花,受此啟發(fā)， Janna就將減毒的牛身上提取天花病毒大膽接種到一個(gè)男性孤兒身上，數(shù)月后又把該男孩置于天花病人中間結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論和發(fā)病多嚴(yán)重的

2、天花病人“親密接觸”，小男孩怎么也不患天花，該消息一經(jīng)公布就轟動(dòng)了世界從此，人出生就種痘（接種滅毒天花）就成為預(yù)防3號(hào)病天花的標(biāo)準(zhǔn)方法，目前，該方法的直接后果是導(dǎo)致了天花在全球的滅絕,Alexanda Fleimine 發(fā)現(xiàn)青霉素,第一次世界大戰(zhàn)期間，受傷士兵經(jīng)常因?yàn)楦腥拘约膊《劳觯瑸榇?，人們采用苯?甲醛外用消炎傷口許多士兵雖然不感染，但卻因中苯酚/甲醛毒而身亡，尋找新的抗感染方法顯得及其迫切作為一名醫(yī)生， 為篩選抗菌藥，F(xiàn)l

3、eimine 進(jìn)行細(xì)菌的培養(yǎng)試驗(yàn),一次，弗萊明在外出時(shí)培養(yǎng)的葡萄球菌由于粗心大意感染上了我們常見(jiàn)的霉菌不是把其立即丟掉，相反，弗萊明觀察到在感染霉菌的周邊，所有的葡萄球菌都被殺死了，他隨后通過(guò)多次重復(fù)試驗(yàn)都得到了同樣的結(jié)果他報(bào)道了這一現(xiàn)象，數(shù)年后，他的這一報(bào)道被重視并導(dǎo)致了青霉素的發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子的發(fā)現(xiàn),Tumor necrosis factor是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌導(dǎo)致腫瘤死亡、壞死一名美國(guó)呼吸科醫(yī)生在治療一名肺癌病人時(shí)

4、期間，由于交叉感染患上了常見(jiàn)的大葉性肺炎，病人出現(xiàn)高燒，持續(xù)了3天后，發(fā)熱癥狀才被控制隨后，立即對(duì)病人進(jìn)行體檢，拍片結(jié)果,令人吃驚，他發(fā)現(xiàn)，原本體積較大的腫瘤組織竟然出現(xiàn)了萎縮，直徑整整小了1.5cm他立即將這一現(xiàn)象予以報(bào)道，并經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)是肺炎雙球菌細(xì)胞膜上的內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生TNF，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤縮小所致，并因此發(fā)現(xiàn)了TNF,科研設(shè)計(jì)思路及路線,科研題目的確定,指令性計(jì)劃 社會(huì)及國(guó)際民生急需解決的問(wèn)題(國(guó)家指令等)。

5、自由選題 根據(jù)科學(xué)家個(gè)人的興趣和愛(ài)好進(jìn)行的選題。,國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，立論依據(jù)(附主要參考文獻(xiàn)及出處）對(duì)基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合國(guó)際科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，論述項(xiàng)目的科學(xué)意義；對(duì)應(yīng)用基礎(chǔ)或應(yīng)用研究，著重結(jié)合學(xué)科前沿、圍繞國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的重要科技問(wèn)題，論述其應(yīng)用情景。,研究背景,目的了解對(duì)手！站在巨人肩膀！站在科學(xué)前沿！ ——?jiǎng)?chuàng)新！,研究目的(提出問(wèn)題),研究目標(biāo)、研究?jī)?nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題。,篩選新藥；研究藥物作用

6、機(jī)制；研究疾病發(fā)病機(jī)制；防治、診斷疾病的新概念方法等等。,深思熟慮專一矢志不移,研究方法(如何解決問(wèn)題),擬采取的研究方法、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方案及可行性分析人體、整體動(dòng)物、器官、細(xì)胞水平電生理、分子生物學(xué)、藥理學(xué)、免疫學(xué)形態(tài)學(xué)等方法。,技術(shù)路線(解決問(wèn)題的具體流程),模型的建立：動(dòng)物或者細(xì)胞疾病模型試驗(yàn)分組原則： 隨機(jī)、對(duì)照、合適的樣本數(shù)。檢測(cè)指標(biāo)的確立（量/質(zhì)反應(yīng)）。分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。得出結(jié)論。,實(shí)驗(yàn)計(jì)劃及

7、預(yù)期進(jìn)展,明確實(shí)驗(yàn)計(jì)劃起止日期，階段目標(biāo)。認(rèn)真做好原始實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)事求是。,預(yù)期結(jié)果,實(shí)驗(yàn)可能出現(xiàn)的結(jié)果 陽(yáng)性？陰性？ 1、2、3… 應(yīng)對(duì)措施？！,結(jié)果與創(chuàng)新,創(chuàng)新點(diǎn) 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 國(guó)際領(lǐng)先 首創(chuàng)？仿制并改進(jìn)？,結(jié) 論,分析統(tǒng)計(jì)后得出結(jié)論 寫(xiě)出完整實(shí)驗(yàn)報(bào)告 發(fā)表論文！,研究項(xiàng)目的意義,理論意義； 實(shí)踐中的應(yīng)用前景； 預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益。,選題思路,神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié),人體是地球上最高等的生物，其機(jī)體內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)——神經(jīng)－內(nèi)

8、分泌調(diào)節(jié)是目前已知最復(fù)雜、最完善的調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并積極調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)是治療疾病的最好的手段,脫敏療法與缺血預(yù)適應(yīng),對(duì)過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、頑固性過(guò)敏性皮膚病等采用小量、多次、反復(fù)刺激機(jī)體以使機(jī)體產(chǎn)生耐受性，消除機(jī)體的高敏狀態(tài)，是臨床常用的脫敏療法。 思考：對(duì)于自身免疫性疾病能否采用該方法？腦缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象：對(duì)大鼠短暫的缺血預(yù)處理(5 min)可以保護(hù)動(dòng)物免受致死性的缺血刺激，證明機(jī)體在缺血時(shí)會(huì)產(chǎn)生內(nèi)在保護(hù)缺血的機(jī)制,思

9、考：該方法能否用于治療中風(fēng)病人？給動(dòng)物間斷性加熱、升高體溫致休克狀態(tài)可以提高動(dòng)物的免疫功能和免疫耐受性，所謂熱休克保護(hù)現(xiàn)象。 思考：加熱療法是臨床治療腫瘤的理論之一？等等,科研選題切入點(diǎn),中樞神經(jīng)疾病,心理精神性疾病： 躁狂性精神分裂癥 抑郁癥器質(zhì)性疾?。?AD、PD 腦缺血、中風(fēng)性疾病 感染性疾病 腫瘤性疾病,舉例,見(jiàn)腦缺血相關(guān)基因的克隆及篩選……,血管心臟,心血管疾病,中樞水平血壓調(diào)節(jié)

10、紊亂？ 頸動(dòng)脈竇＋主A壓力感受器調(diào)節(jié)失靈？ 血容量過(guò)高？ 心臟輸出量過(guò)多？ 血管張力過(guò)高？ 腎素-血管緊張素水平過(guò)高？,高血壓：心臟性＋血管性,現(xiàn)有降壓藥,中樞性降壓藥：可樂(lè)定、甲基多巴等利尿藥：中效利尿藥羥氯噻嗪等α受體阻斷藥：哌唑嗪β受體阻斷藥：普萘洛爾、拉貝洛爾鈣拮抗劑：尼莫地平、硝苯地平、西尼地平等血管平滑肌松弛劑：硝普鈉、肼苯噠嗪等,新型降壓藥研發(fā)思路,中樞性降壓:改變高血壓病人思維、行為、生活方

11、式和習(xí)慣，中樞抑制劑使用？尋找血壓調(diào)定點(diǎn)：中樞水平？動(dòng)脈竇調(diào)節(jié)水平？設(shè)計(jì)一個(gè)裝置或者開(kāi)發(fā)一個(gè)藥物使血壓調(diào)定點(diǎn)下調(diào)？?jī)?nèi)分泌水平:抗利尿激素等?從低血壓病人身上提取降壓成分等,心臟病,電生理紊亂性：心律失常 過(guò)緩性心律失常：竇性過(guò)緩、房室傳阻 過(guò)速性心律失常：竇性、房性、交界性、室上性、室性早搏、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速收縮性： 無(wú)力：心力衰竭 過(guò)度：心臟源性高血壓,現(xiàn)有治療心律失常藥物,Na通道阻斷藥：廣譜抗心律失常

12、藥 普魯卡因酰胺、利多卡因Ca通道阻斷藥：維拉帕米、地爾硫唑延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物：胺碘酮β受體阻斷藥：普萘洛爾等,抗心律失常藥物研發(fā)思考,高級(jí)中樞水平：”心“?。健蹦X“??？體內(nèi)生物活性物質(zhì)：前列腺素？組胺？交感/副交感功能失衡？改善心肌缺血狀態(tài)：重金屬中毒？遺傳性疾病？分子生物學(xué)研究感染性疾??？免疫性疾??？,腫瘤發(fā)生機(jī)制及治療研究,遺傳性？環(huán)境因素多基因、多靶點(diǎn)性？腫瘤自生自滅？腫瘤是對(duì)各種傷害反應(yīng)的必然結(jié)

13、果？殺死腫瘤/分化誘導(dǎo)“勞動(dòng)改造”腫瘤,自身免疫性疾病,SLE類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎牛皮癬白癜風(fēng)各種變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏性疾病,自身免疫性疾病與腫瘤,負(fù)相關(guān)？,藥物開(kāi)發(fā)的策略,預(yù)防策略、預(yù)處理：藥物治療＋生物反饋治療逆向藥理學(xué)：模擬正常體內(nèi)基因、蛋白質(zhì)、生物大分子生物合成過(guò)程的酶、底物、中間代謝產(chǎn)物，開(kāi)發(fā)藥物,完全明確正常機(jī)體的生理、生化功能設(shè)計(jì)一個(gè)合適的藥物篩選疾病模型平臺(tái)： 細(xì)胞模型（in vitro）