人衛(wèi)版藥理學第8版-019章-鎮(zhèn)痛藥

1、,第 19 章鎮(zhèn)痛藥 （Analgesics）,【目的要求】,1．掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應和禁忌證；2．熟悉其他鎮(zhèn)痛藥的作用特點和應用；了解阿片受體拮抗劑的作用應用；3．了解疼痛概念，鎮(zhèn)痛藥的分類，阿片受體和內源性阿片肽。,疼痛流行病學調查及市場調研,3,全世界慢性疼痛的發(fā)病率為7%～50%，按全球人口60億計算，約有4.2億到30億人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤等嚴重影響人類

2、生活和生命質量的另一大殺手。全球每年治療疼痛耗費的醫(yī)療費用高達750億美元，而且仍以每年10％～20％的速度猛增。隨著人們平均年齡延長，鎮(zhèn)痛藥物已成為全球最大的藥物市場之一。,傷害性,內臟,Spinal cord injury:脊髓損傷; Migraine:偏頭痛; Osteoarthritis:骨關節(jié)炎Fibromyalgia:肌纖維痛,作用靶點,阿片受體COX抑制劑大麻素受體離子通道NGF/TrkANMDA受體/Ac

3、h 受體Sigma 1受體神經遞質受體離子通道抑制劑,第一節(jié) 概述,一、概 念鎮(zhèn)痛藥(analgesics) 是作用于CNS特定部位，在不影響意識狀態(tài)下選擇性緩解疼痛及疼痛所致情緒反應的藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioid analgesics）成癮性鎮(zhèn)痛藥（addictive analgesics）麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotic analgesics）,二、藥物分類,1.阿片受體激動藥: 嗎啡 可待因 哌

4、替啶 芬太尼 美沙酮 二氫埃托啡 2.阿片受體部分激動藥: 噴他佐辛 布托啡諾 丁丙諾啡 納布啡3.其他類: 曲馬朵 布桂嗪 羅痛定,第2節(jié) 阿片受體激動藥,嗎啡(morphine) 【來源】阿片中的生物堿, 阿片是罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物，含20多種生物堿，按結構分兩類： (1)菲 類: 嗎啡和可待因（主要鎮(zhèn)痛成分） (2)異喹啉類: 罌粟堿,無鎮(zhèn)痛,但松弛SM,擴血管,罌粟花,罌粟未成熟

5、蒴果,罌粟雌蕊，割傷后流出乳汁，干燥后黑色即鴉片,鴉片成品 罌粟殼,,,,鹽酸嗎啡,【化學結構與構效關系】,A、B、C環(huán)構成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡酮,【化學結構與構效關系】,A環(huán)第3位酚羥基被甲基取代→可待因A環(huán)和C環(huán)羥基被甲氧基取代→埃托啡 17位側鏈甲基被烯丙基取代→納洛酮破壞氧橋及17位無側鏈→阿撲嗎啡,

6、【體內過程】,PO吸收快，首過效應大，常sc、im。脂溶性低，少量通過血腦屏障,可通過胎盤肝臟代謝，主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強。經腎臟、乳汁及膽汁排出。,【ACTION】（一）對中樞神經系統(tǒng)的作用,1.鎮(zhèn)痛作用 特點： (1) 強大, 對各種疼痛有效, 但對慢性鈍痛作用＞對急性銳痛作用 對神經性疼痛效果差。 (2) 伴鎮(zhèn)靜、致欣快作用。 （3) 不影響意識及其他感覺。,

7、疼 痛,快痛（銳痛/劇痛）—尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后很快消失。慢痛（鈍痛）—定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長。,鎮(zhèn)痛機制：,與激動中樞特定部位的阿片受體有關 （主要有 µ、κ、δ、σ亞型）。 激動脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍等部位的阿片受體（主要是µ），模擬內源性阿片肽對痛覺的調制作用而產生鎮(zhèn)痛作用。,阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制示意圖,痛覺傳遞與阿片類鎮(zhèn)痛作用機

8、制示意圖,嗎啡,,痛覺傳遞與鎮(zhèn)痛機制：,痛覺刺激→感覺神經末梢釋放P物質(SP)→ SP作用于接受神經元相應受體→ 痛覺沖動傳至中樞→ 產生痛覺。內源性阿片肽/阿片類藥物→激動感覺神經末梢突觸前、后膜上的阿片受體→G蛋白耦聯機制→AC活性↓→ Ca2+內流↓ 、K+外流↑→突觸前膜SP釋放↓、突觸后膜超極化→阻止痛覺信號傳遞。,2.鎮(zhèn)靜，欣快,特點:(1)在安靜環(huán)境易誘導入睡,但易被喚醒 (2)致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關

9、, 是造成強迫用藥的重要原因。機制:與激動中腦邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受 體、從而影響DA能神經的功能有關。,3.抑制呼吸,特點： （1）治療量抑制呼吸→呼吸變慢，潮氣↓ （2）治療量不抑制延腦心血管中樞 機制： （1）降低呼吸中樞對CO2敏感性 （2）抑制腦橋呼吸調整中樞,4.鎮(zhèn)咳作用：,特點：作用強大，成癮性大 機制：激動延腦孤束核阿片R，抑制咳嗽中樞5.縮瞳作用：無耐受性； 激

10、動中腦蓋前核阿片R、興奮動眼神經6.其他作用 催吐：興奮延腦CTZ 影響體溫：初期T略↓，大劑量久用T↑ 抑制下丘腦釋放多種激素,（二）對平滑肌的作用：,1. 致便秘(止瀉) 機制： (1)提高胃腸平滑肌及括約肌張力→推進蠕動↓ →腸內容物通過延緩、水分吸收↑ (2)抑制消化液分泌（胃液、胰液、膽汁） (3)中樞抑制 → 排便反射↓2. 誘發(fā)膽絞痛、排尿困難/尿潴留、支氣管哮喘

11、。3. 拮抗催產素, 子宮SM張力↓，產程延長,（三）對心血管系統(tǒng)的作用,1. 擴血管，降血壓，引起直立性低血壓 機制：(1)促進組胺釋放 (2)激動孤束核阿片R, 抑制血管運動中樞（大劑量） 2. 擴張腦血管，顱內壓↑： 機制：抑制呼吸→ CO2 潴留3. 保護缺血性心肌，縮小梗死灶、細胞凋亡↓ 機制：可能與激動δ1使 KATP開放有關。,（四）對免疫系統(tǒng)的作用

12、,特點：（1）對細胞免疫和體液免疫均抑制； （2）在停藥戒斷癥狀時最明顯。機制：激動μ、抑制LC增殖和巨噬C功能、 減少細胞因子釋放、抑制NKC活性等。抑制HIV蛋白誘導的免疫反應，可能是吸毒者易感染HIV的主要原因。,【Clinical Uses】,1.鎮(zhèn)痛：其它藥物無效的劇痛/銳痛（嚴重創(chuàng)傷、 燒傷、心梗、內臟絞痛）；晚期癌痛。 (1) 心梗BP正常時可用嗎啡，其依據： ①緩解疼

13、痛；②鎮(zhèn)靜，減輕患者焦慮情緒； ③擴張血管，減輕心臟負荷。 (2) 對膽絞痛、腎絞痛：合用阿托品。 (3) 對癌癥疼痛采用“三級止痛階梯治療”。,三級止痛階梯治療,1986年WHO提出，對癌癥痛采用“三級止痛階梯治療”，即止痛藥的選擇應由弱到強，按階梯升級。分三個階段： 第一階段：非阿片類； 第二階段：非阿片類+弱效阿片類； 第三階段：非阿片類+強效阿片類盡量口服給藥，便于長期用藥，可以減少依賴性和成

14、癮性。,鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定),羥考酮為半合成的純阿片受體激動藥，其藥理作用及作用機制與嗎啡相似，主要通過激動中樞神經系統(tǒng)內的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等。首次服用阿片類藥物或用弱阿片類藥物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用藥劑量一般為5mg，每12小時服用一次。The company's sales of Oxy totaled $2.8 billion dollars at 2012.,【Clinica

15、l Uses】,2.心源性哮喘 機制： (1)擴張外周血管, 外周阻力↓, 心臟負荷↓; (2)鎮(zhèn)靜利于消除緊張、恐懼; (3)降低呼吸中樞對CO2敏感性, 緩解淺表呼吸3.止瀉：用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀， 常用阿片酊/復方樟腦酊。,【Adverse Reaction】,1.副作用：頭暈,嗜睡,惡心嘔吐,便秘,呼吸抑制, 排尿困難，膽絞痛，直立性低血壓2.耐受性、依賴性、

16、戒斷癥狀： 導致強迫用藥、藥物濫用。3.急性中毒：昏迷、呼吸明顯抑制、瞳孔極度縮小(中毒特征)、BP↓、紫紺，死于呼吸麻痹。 解救：人工呼吸、給氧、納洛酮、尼可剎米,【Contraindication】,新生兒，嬰兒,分娩止痛, 哺乳期,支氣管哮喘, 肺心病，顱內壓增高, 肝功嚴重減退，診斷未明的急性腹痛,消化道梗阻。,可待因(codeine，甲基嗎啡),作用弱（鎮(zhèn)痛為嗎啡1/10，鎮(zhèn)咳為1/4，

17、欣快、成癮、抑制呼吸＜嗎啡）。2.鎮(zhèn)靜、致便秘、尿潴留、降BP不明顯。3.主用于鎮(zhèn)痛(中度)、鎮(zhèn)咳。,哌替啶 pethidine，杜冷丁dolantin,【作用特點】1.在體內大部分代謝為去甲哌替啶和哌替啶酸。2.主要激動µ受體。3.鎮(zhèn)靜、欣快、抑制呼吸、擴血管 = 嗎啡； 無鎮(zhèn)咳、縮瞳、止瀉、對抗催產素作用； 成癮性及其他作用＜嗎啡4.急性中毒可出現中樞興奮(如驚厥）。,【Clinical Uses】,1

18、.鎮(zhèn)痛（產前2-4h不宜用）2.心源性哮喘：機制同嗎啡3.麻醉前給藥(鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、↓麻藥用量)4.人工冬眠(＋氯丙嗪＋異丙嗪）,【Adverse Reaction】,副作用、耐受性、成癮性、戒斷癥狀較輕急性中毒時出現昏迷、呼吸抑制，也可致中樞興奮（震顫、反射↑、驚厥），因去甲哌替啶蓄積所致，故解救時應配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡。,芬太尼(fentanyl),1.短效、強效鎮(zhèn)痛（持續(xù)1-2h，比嗎啡強100倍）2.用于各種劇痛

19、、神經安定鎮(zhèn)痛術、麻醉輔助用藥 美沙酮（methadone） 1. 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當； 2. 耐受性、成癮性產生較慢、輕。 3. 用于各種劇痛及嗎啡和海洛因的脫毒治療。,二氫埃托啡（dihydroetorphine）,我國研制的強鎮(zhèn)痛藥。1.鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的500-1000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2h左右)。2.小劑量間斷用藥不易產生耐受性;3.用于哌替啶、嗎啡鎮(zhèn)痛無效的疼痛、誘導麻醉或靜脈復合麻醉及內鏡檢查前用

20、藥。,第3節(jié) 阿片受體部分激動藥,噴他佐辛(pentazocine）布托啡諾（butophanol）丁丙諾啡（buprenorphine）納 布 啡（nalbuphine）,噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新),主要激動 κ、δ， 拮抗µ。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3。大劑量致精神癥狀、心率↑，BP↑。對抗嗎啡鎮(zhèn)痛作用，促進成癮者產生戒斷癥狀成癮性極小，被列為非麻醉藥品，適于各種慢性疼痛。,布托啡諾：丁

21、丙諾啡： 納 布 啡：,激動κ1,拮抗µ；鎮(zhèn)痛強大，對急性疼痛效好；增加外周阻力；久用產生依賴性。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥(不用于心梗止痛)。,激動κ,部分激動µ, 拮抗δ；鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的25倍，成癮性較小。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥、嗎啡類成癮脫毒,激動κ，拮抗µ；鎮(zhèn)痛弱；不增加外周阻力。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥。,第4節(jié) 其他的鎮(zhèn)痛藥,曲馬朵（tramadol）激動µ弱，抑制5-HT及NA再攝

22、取；鎮(zhèn)痛強度效力同噴他佐辛，鎮(zhèn)痛作用不能被納洛酮完全對抗；用于中重度急慢性疼痛及外科手術；不良反應：多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干等，久用可成癮。,布桂嗪 bucinnazine, 又名 強痛定 fortanodyn, AP-273,鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3；多用于偏頭疼、三叉神經痛、炎癥性及外傷性疼痛、關節(jié)痛、痛經及癌癥痛。不良反應：偶有惡心、頭暈、困倦等CNS反應，停藥后即消失；可成癮。,延胡索乙素(tetrabypalma

23、tine)及 羅痛定(rotundine),延胡索乙素系中藥延胡所含生物堿，為消旋體，其有效成分為左旋體，即羅通定。鎮(zhèn)痛效力 ＞ 解熱鎮(zhèn)痛藥，但＜哌替啶 鎮(zhèn)痛機制與阿片R及PG無關, 無明顯成癮性。具有鎮(zhèn)靜及中樞性肌松作用。用于慢性鈍痛、分娩痛。,第5節(jié) 阿片受體拮抗劑,納洛酮（naloxone)1.競爭性拮抗各型阿片受體，需注射給藥； 2.本身無內在活性，不良反應少； 3.可迅速翻轉嗎啡作用,誘發(fā)成癮者產生戒斷癥