佩樂能治療hbeag陽性慢性乙型肝炎干擾素

1、佩樂能治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 ——再論HBeAg消失的意義,繆曉輝 教授第二軍醫(yī)大學 長征醫(yī)院2010.4,為什么談這個話題？,兩篇最新論文談提供了有關HBeAg狀態(tài)與肝病嚴重性及干擾素治療后的轉歸 -HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者預后不一 -抗病毒治療后HBeAg狀態(tài)與療效和預后有關 -HBeAg消失或血清轉換率與HBsAg消失或血清轉換有關 -HBeAg消失或血清轉換時間及其轉換率

2、與干擾素最終療 效有關 -干擾素聯合核苷類藥物抗病毒治療有新認識,,抗乙肝病毒治療的終點,HBV DNA達到不可測水平HBeAg消失或血清轉換ALT復常組織學改善HBsAg消失或血清轉換,問題一,在采用核苷類或干擾素抗乙肝治療過程中，如果HBeAg仍然為陽性，你是否會考慮是否停藥？ Yes or no？,問題二,以HBV DNA達到不可測水平為考核指標、最大限度和長期抑制病毒復制為目的的抗病毒治療理念是正確

3、的，但是：,HBeAg陽性者肝癌危險性高,Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425–433,,HBeAg血清轉換后肝硬化發(fā)生率顯著下降,累積發(fā)生率 (%),Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425–433,Hepatitis flares occur frequently during the HBeAg-positive phase, patients with a longer HBe

4、Ag-positive phase could conceivably have more frequent or prolonged necroinflammatory liver damage, leading to a higher degree of hepatic fibrosis or cirrhosis development.,IFN治療臺灣HBeAg陽性乙肝患者的長期隨訪,隨訪時間: 平均隨訪11年 (中位時間 6.6

5、年, 范圍 1.1-16.5年),Lin SM:J Hepatol,2007,46:45–52,,,干擾素顯著增加HBeAg血清轉換率降低肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生率,累積發(fā)生率,Lin SM:J Hepatol,2007,46:45–52,1999年:姚光弼和王寶恩教授報告,,,,答案和結論,HBeAG消失或血清轉換（而不僅僅是HBV DNA消失），才能達到最大限度地減少嚴重肝病的發(fā)生的目的干擾素抗病毒治療一旦達到治療終點，有望獲得治

6、愈或接近治愈,B 細胞,,,,,,干擾素?,,,,,,,,,,抗病毒,,,免疫調節(jié),Th,,,,,,NK細胞,,,,,CTL,抗原提呈細胞 (DC),,,,,,肝細胞,免疫調節(jié)：MHC I 表達增強；激活CTL細胞及NK細胞抗病毒：誘導2‘,5‘-OAS及蛋白激酶的表達，分解病毒,IFN?的作用機制：免疫調節(jié)+抗病毒,IFN? 或Peg-IFN?的優(yōu)勢明顯,既有免疫調節(jié)作用，又有抗病毒作用HBeAg消失或血清轉換率高HBsAg消失

7、或血清轉換率高(與NA相比)停藥后應答持久, 復發(fā)率低療程短, 沒有病毒變異耐藥缺點:60%以上的病人不應答 HBsAg轉陰率尚不能達到期望水平,52 周治療結束,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,佩樂能 (n=136),,佩樂能 + LAM(n=130),%,29%,44%,P=0.01,78 周隨訪結束,,36%,,35%,P=0.91,,Janssen et al. Lancet 2005,

8、HBeAg消失率,,(佩樂能 100?g 32W?50?g 20W，隨訪26周),Janssen et al. Lancet 2005,表面抗原(HBsAg)轉陰率,HBeAg消失者中, 19%達到HBsAg轉陰,問題三,干擾素治療后HBsAg消失或血清轉換率遠遠高于自然狀態(tài)或核苷類藥物，但是可否進一步提高療效？,如何使Peg-IFN?給病人的收益最大,優(yōu)化單藥治療病人選擇：哪些病人對PEG IFN應答較高？早期監(jiān)測：檢測HBV

9、DNA下降的log10數HBeAg、HBsAg濃度下降免疫學指標？與NA聯合? 新藥: 可能要等待5-10年,對Peg-IFN高應答的因素,PEG IFN ?的基線應答預測因素基線高ALT （? 3 ? ULN）低病毒載量 (< 107 IU/ml )肝活檢炎癥活動積分高 (? A2),EASL:Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242,治療前: 選擇合適的病人, 提高應答

10、率,基線ALT≥3?ULN，應答＞46%,P=0.05,P=0.05,Janssen, congress presentation.,基線HBV DNA<109 copies/ml,Janssen, congress presentation.,佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者治療前ALT≥4?ULN，應答率＞50%,,,,,,,,,,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,Am J Gastroenterol 200

11、6;101:2523,治療中: 根據病毒學指標變化預測應答,根據治療中病毒學指標變化預測應答,治療中治療12周HBV DNA 下降到 20,000 IU/ml 以下，HBeAg + 患者的HBeAg血清轉換率達50%, HBeAg 陰性乙肝的持續(xù)應答率也達50%第24周 HBeAg 下降可能預示 HBeAg 血清轉換HBsAg 定量對持續(xù)病毒學應答及HBsAg 消失的預測作用尚無定論， 有待進一步研究,EASL：

12、 Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242,治療中: 32周內HBeAg消失的預測作用,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,患者分組及基線水平,佩樂能治療期間的HBeAg消失率,佩樂能治療期間:27%的病人32

13、周內 HBeAg消失另有27%的病人32周以后HBeAg消失46% 的病人HBeAg從未消失,,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster

14、EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,HBV DNA HBeAg,,,HBeAg消失與HBV DNA抑制,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,佩樂能+LAM有可能提高持續(xù)應答?32周內HBeAg, HBsAg消失率,P=0.14,P=0.10,Buster EH, et al. Am J G

15、astroenterol. 2009;104:2449-2457,長期隨訪結果小結,佩樂能治療HBeAg(+)乙型肝炎 3年隨訪結果表明, 32周內HBeAg 消失者中, 近三分之一的患者發(fā)生HBsAg 轉陰32周時HBeAg 仍為陽性的患者, 3年隨訪中幾乎沒有HBsAg轉陰聯合拉米夫定治療有可能提高HBsAg陰轉率,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457

16、,結論,IFN ? 治療HBeAg陽性慢性乙肝優(yōu)勢明顯, 但應答率不高, 應優(yōu)化治療, 以提高應答率對合適的病人首選Peg-IFN32周內HBV DNA下降?2 log10, 或HBeAg消失的患者, 獲得更高的持久HBeAg 消失、HBV DNA陰性及HBsAg 消失率佩樂能治療1年, 隨訪半年獲得應答(HBeAg消失)的患者, 80%以上3年后仍持續(xù)應答,哪些病人可以考慮首選佩樂能?,治療前高ALT, 低HBV DNA或肝活檢

17、炎癥明顯準備懷孕的夫妻個人偏好(喜歡干擾素短療程,有HBsAg轉陰可能)其它PEG IFN不耐受的患者(尤其是中性粒細胞或血小板下降明顯者)？普通干擾素治療失敗者核苷類似物治療復發(fā)、不應答或變異耐藥者經濟能力較強,NIH: 干擾素治療慢性乙肝的研究方向,治療期間，下列指標是否有助于應答預測?一定時間內的HBV DNA下降的Log數治療早期的HBsAg濃度24周時的HBeAg濃度HBeAg消失的早或晚血清HBsAg濃

18、度監(jiān)測能否有助于: 制訂個體化的療程判斷達到持續(xù)病毒學應答的可能性判斷獲得完全應答的可能性(ALT正常, HBV DNA陰性, HBeAg血清轉換),Hepatology 49, 5: Suppl., 2009,NIH: 干擾素治療慢性乙肝的研究方向,優(yōu)化療程24 周療程是否對以下患者同樣有效: HBeAg 陽性基因A或B型對以下患者, 延長療程至48周以上能否提高療效:HBeAg 陰性基因D型PEG IFN 聯合高