2.藥效學

1、,第 2 章       藥物效應動力學  Chapter 2 Pharmacodynamics,藥物效應動力學（藥效學）,研究內容：藥物對機體的作用在整體、系統(tǒng)、器官、細胞及分子水平上闡明藥物的藥理作用作用機制指導臨床合理選用藥物合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用,藥物作用的特征與規(guī)律,藥物作用是指藥物與機體組織間的原發(fā)作用。藥物效應是指藥物

2、引起機體生理、生化功能或形態(tài)的變化。,靶點結合,藥物,機體生理、生化功能或形態(tài)的變化,效應(effect),,,器官 心臟 血管 肌肉 血壓 腺體 興奮 心力↑ 收縮　收縮　升高　分泌↑　 抑制 心力↓ 舒張　舒張　降低　分泌↓,藥物效應,機體原有功能的：,,,,藥物作用與藥物效應（drug action） （drug effect）

3、 原發(fā)作用-----→,,血管收縮血壓升高,NA,?-R,藥物作用,藥物效應,,機體機能和形態(tài)改變,,藥物作用的選擇性,是指藥物引起機體產生效應的范圍的專一或廣泛程度。是藥物分類的的基礎,強,窄,少,差,廣,多,影響藥物作用選擇性的因素,受體(腎上腺素—α、β受體)藥物的立體結構藥物的脂溶性藥物濃度（鎮(zhèn)靜催眠藥）組織的敏感性生理生化代謝途徑（青霉素抗菌）,藥物作用,副作用 毒性反應 后遺效應 繼發(fā)反應變態(tài)

4、反應 特異質反應停藥反應耐受性藥物依賴性,對因治療 對癥治療 補充(替代)治療,藥物作用的兩重性,治療作用,對因治療：是指消除原發(fā)致病因子的治療對癥治療：是指改善疾病癥狀的治療 臨床用藥時應遵循“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”的原則替代療法：(substitution therapy)/補充療法,1. 副作用 (side effect, 副反應)治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關的效應發(fā)生原因：藥物選擇性低

5、特點治療量即可產生一般較輕微多可預知與治療作用可相互轉化副作用≠ 不良反應,阿托品,M受體,胃腸平滑肌松馳,腺體分泌減少,,,,流涎癥盜汗,胃腸痙攣絞痛,(－),,,口干,便秘,,,,,藥物作用,藥理效應,2. 毒性反應 (toxic reaction)劑量過大、用藥時間過長致藥物在體內蓄積所發(fā)生的危害性反應特點：多較嚴重，但一般可預知急性毒性(acute toxicity)：多損害循環(huán)、呼吸及神經系統(tǒng)慢性毒性(ch

6、ronic toxicity)：多損害肝、腎、骨髓、內分泌等功能,致癌 (carcinogenesis)、致畸 (teratogenesis)、致突變 (mutagenesis)致癌：抗腫瘤藥、免疫抑制藥等致畸：反應停、抗腫瘤藥、抗病毒藥、激素類致突變：藥物引起DNA結構改變,后遺效應是指停藥后血藥濃度下降至低于產生效應的閾濃度時仍然殘存的藥理效應 (苯巴比妥催眠藥，次晨仍有困倦，頭昏現(xiàn)象，也稱宿醉。呋塞米，鏈霉素)繼發(fā)反應

7、是在藥物產生治療作用之后繼而發(fā)生的不良后果，也稱治療矛盾（廣譜抗生素，二重感染）,藥物不同，同類變態(tài)反應，反應相同,變態(tài)反應,與藥物的藥理作用與劑量均無關，很小量即可引起僅見于少數(shù)特異質病人 過敏性休克、細胞毒性反應、免疫復合體反應、遲發(fā)細胞反應,,哮喘,皮炎、藥物熱,溶血性貧血,,6. 特異質反應 (idiosyncrasy)少數(shù)特異體質患者對某些藥物反應特別敏感,反應性質與常人不同發(fā)生原因：遺傳異常,骨骼肌松弛,琥珀膽堿,N

8、M受體,,血漿膽堿酯酶,GSH,GSSG,ROS,,,G-6-PD,,維持紅細胞膜完整性,G-6-PD缺乏,,GSH減少,,溶血,NADPH,,停藥反應是指長期用藥時突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇,又稱反跳現(xiàn)象（降壓藥）耐受性：連續(xù)用藥后機體對藥物的反應性降低，需加大劑量方可保持藥效依賴性(成癮性)：長期用藥后，機體對藥物產生身體和心理依賴性，需要繼續(xù)用藥的現(xiàn)象 精神藥品,,,藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用,藥

9、物的構效關系,指藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系化學結構相似的藥物,,作用相似作用相反,藥物的量效關系,量效關系(dose effect relationship) 是指藥物的藥理效應與其劑量或血藥濃度呈一定關系，它是藥理學的一個核心概念。,,,三.量效關系(dose－effect relationship),1.劑量（dose）：藥物每天的用量。⑴最小有效量（閾劑量）⑵ 最大有效量⑶ *極量（maximum dose

10、）：國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。⑷ *治療量（therapeutic dose）：藥物的臨床用量，也稱常用量。 最小有效量<治療量<極量⑸最小中毒量⑹致死量,第二節(jié) 藥物劑量與效應關系,一、劑量：用藥的分量,,,,作用強度,劑量,,,,,,,,,,,,,最小有效量,治療量,極量,最小中毒量,最小致死量,藥物的量效關系,量反應指藥理效應可用數(shù)或量分級表示其作用強度的稱為量反應。如心率、血壓。,質

11、反應指藥理效應只能用陽性或陰性（全或無）表示其作用的稱為質反應。如死亡、睡眠等。,量效曲線(dose-effect curve)：以藥理效應的強度為縱坐標、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標繪圖，所得的量效曲線(dose effect curve)如下 。,,劑量達閾值方產生效應,,在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比,,增加劑量，可產生最大效應 達最大效應后增加劑量不再增強效應,,,最大效應(maximal effect),藥物劑量,效應強

12、度,,,,Effect (%),100,50,Log C,minimal effective dose,Emax (efficacy),,EC50,,slope,效能與效價強度,效能 (efficacy)是指藥物的最大效應。它是藥物內在活性的反映。效能往往是選擇藥物的依據。,效價強度 (potency)引起等效反應（常用50%效應量）的相對劑量，它是在藥物效應比較中產生的。所用藥量相對越小者其效價強度越高。它往往是使用劑量的根

13、據。,值得注意的是：性質、效應相同的藥物，它們的最大效應和作用強度并不一定平行,效能(efficacy),藥物對數(shù)劑量,效應強度,,閾劑量,,,最小有效效應,量反應量效曲線的分析,,,,,,,各種利尿藥效價強度及效能比較,,質反應量效曲線,藥理效應頻數(shù)分布曲線,藥理效應累加曲線,100名受試者產生同一效應 所需藥物濃度頻數(shù)圖,,,,,,效應強度,50%,0,LD50與ED50,半數(shù)有效劑量（ED50）：能引起50%陽性反應（質反應）或

14、50%最大效應（量反應）的劑量。若以濃度表示，則為半數(shù)有效濃度（EC50）ED50越小，效價強度越？半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動物死亡的劑量。 LD50是反映藥物急性毒性大小的指標，數(shù)值越大，毒性越??；反之，越大。,藥物治療指數(shù)與安全性,治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性,藥物安全性評價,安全指數(shù)=LD1/ED99　或　　　　 =LD5/ED95安全范圍是ED95 與LD5之間的

15、距離。也叫治療窗。,,,,,安全范圍,,ED50,ED95,,,LD50,LD5,,100,50,0,ED曲線,LD曲線,,,,,,,,,,ED50,LD50,劑量,A藥ED曲線,A藥LD曲線,B藥ED曲線,B藥LD曲線,,,,A藥與B藥TI相等，但A藥安全性小于B藥,藥物與受體,1909 Ehrlich提出受體(receptor)概念，提出藥物：①必須與受體進行可逆性和非可逆性結合才可 產生作用；②受體應具有兩個基本特點：

16、 特異性識別與之相結合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復合物可引起生物效應。,內源性—神經遞質、激素等,,受體是存在于細胞膜上、細胞漿中的大分子蛋白質，可特異地與某些藥物或體內生物活性物質暫時結合，并能識別、傳遞信息，產生生物效應的細胞成分。,受體概念,內源性配體,生理、藥理學反應,,受體的特性,功能蛋白,細胞膜或細胞內 可識別微量化學物質 介導細胞信號傳導,,藥物和特異性受體結合方式: (1) 離子鍵 (io

17、nic bonds)(2) 氫鍵 (hydrogen bonds)(3) 范德華引力 (Van der Waals forces)(4) 共價鍵 (covalent bonds),,Receptor,藥物,,受體的特性,內源性配體,,,Receptor,藥物,Characteristics of Receptor,①Sensitivity(靈敏性) 低濃度 ②Specificity(特異性) 相似配體結合

18、 ③Saturability(飽和性) 受體數(shù)目有限 ④Reversibility(可逆性) 結合可逆 ⑤Multiple-variation(多樣性),Pharmacodynamics,,受體類型,細胞內受體：細胞質受體、細胞核受體,藥物作用于受體的方式,直接調控離子通道 通過G蛋白偶聯(lián)受體的調節(jié) 直接調節(jié)蛋白磷酸化 調控DNA轉錄,受體激活?離子通道開放?去極化或超極化,G-蛋白：細

19、胞外受體與胞內效應分子的偶聯(lián)體，功能有：①調節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性，通過cAMP實現(xiàn)信號轉導；②介導肌醇磷脂的降解，生成IP3和DAG進行信號轉導；③調節(jié)離子通道，影響鉀、鈣等離子的跨膜流動。,配體與細胞外段結合 構型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細胞內蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產生生物學效應,,,,,,,,Intracell

20、ular Mechanism: Steroid,,Effect,,注意：配基與受體結合后，以二聚體的形式與DNA的結合區(qū)域結合,藥物效應與信號傳遞,受體與相應配體結合后，必需通過細胞內第二信使傳遞信息，將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制，才能發(fā)揮生理功能或藥理效應。已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、鈣離子等,三、受體與藥物的相互作用經典的受體學說-占領學說(occupation theory)受體只有與藥物結

21、合才能被激活并產生效應藥物效應的強度與被占領受體數(shù)目成正比，全部受體被占領時產生最大效應 藥物與受體結合并產生效應的二個條件與受體具有親和力(affinity)具有內在活性(intrinsic activity, α, 0≤α≤1),速率學說結合解離速率越高，藥理效應越大二態(tài)模型學說 R* R R*: activated state

22、 R : resting state,,,四、作用于受體的藥物分類1. 激動藥(agonist)既有親和力, 又有內在活性, 能與受體結合并激動受體產生效應完全激動藥(full agonist) 較強親和力, 較強內在活性(α＝1)部分激動藥(partial agonist) 較強親和力, 較弱內在活性(α<1),2. 拮抗藥(antagonist)具有較強親和力而無內在活性(α=0)，本身不產生效應，

23、但可阻斷激動藥與受體結合競爭性拮抗藥(competitive antagonist) 與激動藥競爭相同受體，結合可逆，使激動藥量效曲線平行右移，但最大效應不變非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist) 與受體結合牢固，使激動藥親和力及活性下降，量效曲線右移，最大效應降低,,作用于受體的藥物分類,,,,激動藥,競爭性拮抗藥A+激動藥,競爭性拮抗藥B+激動藥,LogC,E,,,,非競爭性拮抗藥B

24、+激動藥,非競爭性拮抗藥A+激動藥,激動藥,LogC,E,激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥的量效曲線,不同濃度的非競爭性拮抗劑B存在時，激動劑量效曲線,反向激動藥,選擇性與非活性受體R結合，產生于內源性激動藥相反的作用?？捎糜谵卓辜铀幍淖饔茫部捎糜谝种谱园l(fā)性受體活性,激動藥、拮抗藥及反向激動藥之間的關系,激動藥：產生藥理效應反向激動藥：產生與激動藥相反的效應拮抗藥：不產生效應,藥物作用于受體的基本特征,特異性與敏感性可逆性與飽

25、和性受體決定藥物作用的選擇性藥物對受體的調節(jié),藥物對受體的調節(jié),數(shù)量的調節(jié)：向下、向上敏感性的調節(jié)：降低、升高向下調節(jié)/敏感性降低：長期給予激動劑向上調節(jié)/敏感性升高：長期給予拮抗劑反向激動藥，是產生停藥“反跳”現(xiàn)象的原因,,藥物作用的方式一、特異性作用,作用于受體：如阿托品阻斷M受體，產生作用與酶相互作用抑制酶的活性：如阿司匹林抑制環(huán)氧化酶激活酶的活性：如尿激酶激活纖溶酶原轉變?yōu)?

26、 纖溶酶酶的誘導：如苯巴比妥酶的底物：如多巴脫羧酶可水解左旋多巴酶的復活：如膽堿酯酶復活藥碘解磷定,3.影響核酸功能：如抗病毒藥、抗癌藥4.影響體內生理活性物質的合成、轉運及釋放促進神經遞質釋放、抑制神經遞質再攝取、耗竭遞質對體內活性物質的影響5.直接影響離子通道,二、非特異性作用,改變細胞周圍環(huán)境的理化性質：如抗酸藥中和胃酸。與藥物直接結合：如魚精蛋白與肝素結合影響細胞膜的通透性：如兩性霉素