1.藥物化學(xué)緒論

1、藥 物 化 學(xué),Medicinal Chemistry,,教材及參考書,仉文升，李安良主編：《藥物化學(xué)》第2版，高教出版社，2005年出版。尤啟冬主編：《藥物化學(xué)》，化學(xué)工業(yè)出版社，2004年出版。鄭虎主編：《藥物化學(xué)》（第五版），人民衛(wèi)生出版社，2003年出版。郭宗儒主編：《藥物化學(xué)總論》第2版，中國醫(yī)藥科技出版社, 2003年出版。 聞韌主編： 《藥物化學(xué)（藥學(xué)專業(yè)輔導(dǎo)教材） 》科技文獻(xiàn)出版社, 2005 。C. G. W

2、ermuth, Ed. The Practice of Medicinal Chemistry (Second Edition), Academic Press, March 2003. 中譯本名為“創(chuàng)新藥物化學(xué)”，世界圖書出版公司，2005年4月出版。G. Patrick, Instant Notes in Medicinal Chemistry. BIOS Scientific Publishers, 2001. 影印本，北京：科

3、學(xué)出版社，2003年4月出版。,考核方式,成績(jī)由兩部分組成：平時(shí)成績(jī)：30%期終考試：70%平時(shí)成績(jī)由平時(shí)作業(yè)、課堂交流和課堂表現(xiàn)等構(gòu)成。期終進(jìn)行閉卷考試。,,內(nèi)容提要,藥物概述,藥物發(fā)展簡(jiǎn)史,新藥研究與開發(fā),藥物化學(xué)的作用和地位,第一部分,藥物概述,形形色色的藥物,藥物的劑型Drug Formulation,日常見到的藥物，為已制成不同劑型可直接使用的藥品（Medicine），由主成分和其它輔助成分配制而成。主成分即為真正的

4、藥物（Drug），其在藥品中的含量并不高（如口服給藥一般劑量為0.25－1000mg）。制劑時(shí)，主要添加一些輔助成分，以改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等，如提高化學(xué)穩(wěn)定性、降低胃腸道刺激、減輕注射疼痛、降低難聞的氣味和不良味道等，這些都屬于藥劑學(xué)（Pharmaceutics）的研究范疇。劑型如中藥的丸、散、膏、丹，西藥的片劑、膠囊、注射劑、貼劑，還有湯劑、氣霧劑等。,,預(yù)防疾?。匆呙?診斷疾病,保健如延緩衰老,治療如消炎、

5、鎮(zhèn)痛；,藥物用途,,,,,人的一生中或多或少都要受到疾病的折磨，但藥物的發(fā)展已使許多致命的疾病得到有效控制甚至消除，如天花、瘧疾、肺結(jié)核、血吸蟲病等，從而使生命質(zhì)量和人均壽命得到了顯著改善和提高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥物已使美國國民的平均壽命從1850年的47歲延長(zhǎng)到目前的78歲。,廣義:一切能與生物體內(nèi)大分子靶標(biāo)相互作用的化合物，包括：醫(yī)用藥物（如青霉素Penicillin、阿司匹林Aspirin）獸用藥物（如四環(huán)素Tetracycline

6、、土霉素、鏈霉素）農(nóng)用藥物（如甲胺膦、稻瘟凈、敵敵畏）毒物（如海洛因Heroin、黃曲霉毒素、河豚毒素）狹義:僅指醫(yī)用藥物，即專門用于預(yù)防、診斷和治療人體疾病、調(diào)節(jié)人體機(jī)能、促進(jìn)人體健康的化學(xué)物質(zhì)。藥物的本質(zhì)：是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)（由C、H、O、N、S、P、鹵素等元素組成），包括小分子化合物、擬肽類似物、多肽、甚至蛋白質(zhì)等。,What Are Drugs ?,藥物的特性,高活性（High Activity）：藥物應(yīng)具有

7、高度生物活性，能與疾病的分子靶標(biāo)緊密結(jié)合，極少的量即能產(chǎn)生足夠的療效；高專一性（High Specificity）：藥物應(yīng)象導(dǎo)彈一樣，具有專一識(shí)別并作用于特定疾病組織的功能；安全性（Safety）：藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，不應(yīng)干涉甚至危害人體的正常生命活動(dòng)，即盡量沒有毒副作用；高生物利用度（High Bioavailability）：藥物應(yīng)有能力穿過細(xì)胞膜、血腦屏障等，以最大血藥濃度到達(dá)作用位點(diǎn)為最佳；代謝穩(wěn)定性（Metabolic

8、Stability）：藥物在發(fā)生藥效之前需保持活性結(jié)構(gòu)完整，不被代謝分解（前藥除外）；但一旦完成了治療使命，就應(yīng)盡快被代謝分解排出體外。,藥物的體內(nèi)過程Drug Movement within Body,以口服為例，藥物入口后，首先到達(dá)胃腸溶解，然后釋放出游離的藥物分子。胃液呈強(qiáng)酸性（pH值為1~3）為弱酸性藥物的重要吸收點(diǎn)。而最主要的吸收點(diǎn)為腸道，尤其是小腸，腸內(nèi)pH值接近中性，弱酸性和弱堿性藥物都能被吸收。藥物被吸收后隨血流通過門

9、靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟遇到首關(guān)代謝作用（First-Pass Metabolism），許多藥物會(huì)遇到不同程度的轉(zhuǎn)化而減少進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥量。過關(guān)后的藥物隨著血液循環(huán)分布到全身組織和器官，包括到達(dá)所預(yù)期的作用靶標(biāo)，而發(fā)生期待的藥理作用。,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物必須穿過血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）才能到達(dá)作用靶標(biāo)，而對(duì)于作用于外周系統(tǒng)靶標(biāo)的藥物，則必須要避免具有BBB穿透能力，以免對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有副作用。,

10、藥物－機(jī)體相互作用Drug-Body Interactions,藥物與機(jī)體的相互作用包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：一是機(jī)體對(duì)藥物的作用，另一是藥物對(duì)機(jī)體的作用。前者屬于藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）的研究范疇，包括機(jī)體對(duì)藥物的吸收、藥物在機(jī)體內(nèi)的分布、藥物的代謝及排泄等。后者屬于藥效學(xué)（Pharmacodynamics）的研究范疇，包括藥理學(xué)和毒理學(xué)。,,,,,機(jī)體,藥物,藥代動(dòng)力學(xué),藥理學(xué)和毒理學(xué),,位于天然藥物和合成藥物

11、之間的各種發(fā)酵產(chǎn)物和遺傳工程產(chǎn)物（如基因重組胰島素）,,采用化學(xué)合成手段得到的藥物，現(xiàn)已成為臨床應(yīng)用藥物的主要來源，也是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容。,,根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分為三類：,藥物的分類,天然藥物或中藥化學(xué)藥物生物藥物,來源于植物; 來源于礦物；來源于動(dòng)物,Classification of Drugs,根據(jù)對(duì)病源作用機(jī)制的不同，藥物可分為兩大類：化學(xué)治療藥物（Chemotherapeutics）藥效藥

12、物（Pharmacodynamics）化學(xué)治療藥物用于治療由外來因素（如寄生蟲、細(xì)菌、真菌、病毒等）引起的疾病，目的是清除或殺滅感染的病原體，而對(duì)宿主無傷害作用，對(duì)病原體的選擇性毒性（Selective Toxicity）是化療藥物的主要特征。根據(jù)病原體的不同，可分為以下幾類：抗寄生蟲病藥物抗菌藥物（抗生素）藥效藥物用于治療由內(nèi)源性病因（如生理功能或免疫功能失調(diào)）所引起的疾病，通過調(diào)節(jié)機(jī)體的酶、受體等生物大分子或神經(jīng)的功能而使失

13、衡的組織器官成為正常的狀態(tài)。又可以分為以下幾類：神經(jīng)系統(tǒng)藥物心腦血管系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物呼吸系統(tǒng)藥物,內(nèi)分泌、免疫和代謝疾病藥物 解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥物 激素類藥物 維生素,抗病毒藥物 抗腫瘤藥物,藥物的命名,同一個(gè)藥物分子，通常具有多個(gè)名稱，如商品名、通用名和化學(xué)名等。商品名（Trade Name），也叫品牌名（Brand Name），需在國家商標(biāo)或?qū)＠肿?cè)，未經(jīng)許可任何人不得擅自使用。通用名（Generic

14、Name），也稱國際非專利名（International Nonproprietary Name, INN），是世界衛(wèi)生組織推薦使用的名稱。另外，按照國際標(biāo)準(zhǔn)命名法，藥物都有一個(gè)化學(xué)名。我國衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編寫的《中國藥品通用名稱（CADN）》是中國藥品命名的依據(jù)，中文名可采用音譯、意譯或音譯意譯組合，但以音譯為主。,INN采用的部分詞干的中文譯名表,處方藥與非處方藥,藥物通常被分為兩大類型：處方藥物和非處方藥物。處方藥物是指那些

15、必須通過由執(zhí)業(yè)醫(yī)師（Doctor）根據(jù)病情需要而開具的書面處方（Prescription）才能到藥店（Pharmacy）購買到的藥物，服用時(shí)還必須遵循執(zhí)業(yè)藥師（Pharmacist）的囑咐，以保證藥物的正確使用。非處方藥物（OTC）則是指那些不需醫(yī)生處方即可在藥店直接購買到的藥物，通常是一些安全性能好的、容易使用的、能治療一些常見小毛病的藥物，如治療頭痛、感冒、皮膚過敏或皮炎等簡(jiǎn)單疾病的藥物，如阿司匹林、皮炎平。病人可通過非處方藥物

16、進(jìn)行自我保健，至于哪些藥屬于處方藥，哪些藥為非處方藥，則需由國家食品藥品管理局（State Food and Drug Administration）決定。,第二部分,藥物發(fā)展簡(jiǎn)史,,,藥物發(fā)展簡(jiǎn)史,天然產(chǎn)物時(shí)期,天然產(chǎn)物有效成分提取時(shí)期,合成藥物發(fā)展時(shí)期,抗菌藥與抗生素時(shí)期,藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)期,后基因組時(shí)代,天然產(chǎn)物時(shí)期（遠(yuǎn)古－1800）,特點(diǎn)：來自大自然，主要為天然植物的草、葉、根、莖、皮等，也有動(dòng)物的甲殼、臟器和分泌物等，還有少量礦

17、物，都是人類長(zhǎng)期與疾病作斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)結(jié)晶。古人為我們留下了許多典籍，延續(xù)至今，許多仍有利用價(jià)值： 古希臘古羅馬：Hippocrates為“醫(yī)學(xué)之父”，Dioscorides 《藥物論》 （De Materia Medica）是歐洲1600年間藥物學(xué)基礎(chǔ)。 古代中國：從“神農(nóng)嘗百草”傳說到明朝李時(shí)珍《本草綱目》為天然藥物之集大成。,天然產(chǎn)物有效成分提取時(shí)期（1800-1860）,特點(diǎn)：從天然產(chǎn)物中提取了大

18、量有效成分，主要為生物堿（Alkaloids）。但剛開始時(shí)沒有闡明結(jié)構(gòu)，第一個(gè)被確定結(jié)構(gòu)的是毒芹堿（Schiff, 1870年）。1803年法國藥劑師 Derosne 的那可?。∟arcotine）；1805年德國藥物學(xué)家 Serturner 的嗎啡（Morphine）；1817年從植物馬錢子中提取出馬錢子堿（Strychnine）；1819年分離得到番木鱉堿（Brucine），胡椒堿（Piperine），咖啡因（Caffeni

19、ne）；1820年從金雞納屬植物中提取出奎寧（Quinine）；等等。,青蒿素－中藥寶庫中發(fā)掘的抗瘧新藥（Artemisinin）,青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯抗瘧新藥，青蒿素類產(chǎn)品為中國科學(xué)家首創(chuàng)， 其中蒿甲醚是我國第一個(gè)被國際公認(rèn)的首創(chuàng)新藥，1997年被收入世界藥典。現(xiàn)已取代奎寧（Quinine）和其他抗瘧藥物，被世界衛(wèi)生組織推薦成為全球治療瘧疾的首選藥物。,青蒿素是中醫(yī)藥現(xiàn)代化罕見的成功事例,合成藥物發(fā)

20、展時(shí)期（1860－1930）,合成藥物即現(xiàn)代西藥的發(fā)展，得益于化學(xué)理論特別是有機(jī)化學(xué)理論的發(fā)展：1865年，Kekule建立了芳香化合物的結(jié)構(gòu)理論；1870年，建立了原子假說和元素周期表以及以原子量和價(jià)鍵為基礎(chǔ)的化學(xué)理論。酸堿理論也基本成熟。制藥學(xué)與制藥工業(yè)也開始出現(xiàn)?，F(xiàn)代制藥工業(yè)有兩個(gè)源頭：Merck公司起源于1668年建立在德國的一家小藥店，1840年代開始生產(chǎn)藥物；1880年代起一些染料和化學(xué)公司發(fā)現(xiàn)了其產(chǎn)品的藥用價(jià)值，

21、并開始生產(chǎn)藥物，如德國的Bayer公司。,藥學(xué)人物 － Paul Ehrlich,Paul Ehrlich（1854-1915）：德國血液學(xué)家和免疫學(xué)家，化學(xué)療法的奠基人之一。他提出了受體（Receptor）假說，并根據(jù)特殊親和性提出了“魔彈”（Magic Bullet）概念，即化合物對(duì)引起疾病的微生物有專一性作用，能發(fā)現(xiàn)病原體并摧毀，但對(duì)病人其它器官無傷害，此即化學(xué)療法（Chemotherapy）的起源。根據(jù)魔彈思想，他發(fā)展出世界上第

22、一種化療藥物，即灑爾佛散（Salvarsan），為治療梅毒的特效藥。,1908年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),Geld （金錢）Geschick（智慧）Geduld （耐心）Glück （運(yùn)氣）,“4G”哲學(xué)觀,德國1996年發(fā)行的面值為200馬克的鈔票,,,阿司匹林－一個(gè)傳奇的藥物,1828年Buchner從柳樹皮中分離得到了水楊苷(Salicin)。1838年P(guān)iria將水楊苷轉(zhuǎn)化為水楊酸。185

23、3年Gerhardt首次合成乙酰水楊酸，但不純，也沒有闡明結(jié)構(gòu)。1869年Kraut首次闡明乙酰水楊酸的結(jié)構(gòu)。1874年水楊酸在德國生產(chǎn)，用于鎮(zhèn)痛。1897年Bayer公司化學(xué)家Felix Hoffman首次合成了純凈的乙酰水楊酸。1899年Bayer公司將其上市，取名為阿司匹林（Aspirin），成為第一個(gè)暢銷藥物。 1915年，阿司匹林成為非處方藥。1971年John Vane發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次闡明其作用機(jī)

24、理，Vane因此獲得1982年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1998年美國FDA批準(zhǔn)阿司匹林用于預(yù)防心臟病。醫(yī)生推薦：一天一片Aspirin，可降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)。,,抗菌藥與抗生素時(shí)期（1930－1970）,1932年Domagk發(fā)現(xiàn)首個(gè)磺胺類（Sulfoamides）抗菌藥物百浪多息（Prontosil），從而開創(chuàng)了抗微生物化學(xué)療法新紀(jì)元。Domagk因之獲得1939年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1930年代也是另一個(gè)新紀(jì)元時(shí)期－抗生素治療的誕生。,

25、SERENDIPITY Alexander Fleming discovered the antibiotic properties of penicillin, produced by the mold Penicillium chrysogenum,LIFE SAVER During World War II, penicillin was used to combat infections in soldiers.,Alexa

26、nder Fleming無意發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)皿中的葡萄球菌由于被污染長(zhǎng)了一大團(tuán)霉，重要的是在霉團(tuán)周圍的葡萄球菌都被殺死，而在離霉團(tuán)較遠(yuǎn)的葡萄球菌仍然存活。他把這種霉菌接種到各種細(xì)菌的培養(yǎng)皿中，發(fā)現(xiàn)葡萄球菌、鏈球菌和白喉?xiàng)U菌等都能被它抑制。于是，他把經(jīng)過濾而含有霉菌分泌物的液體叫做“青霉素”。,青霉素－第一個(gè)抗生素,1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明（A. Fleming）在實(shí)驗(yàn)室中的無意發(fā)現(xiàn)；1929年，弗萊明發(fā)表論文報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)。1935年

27、，英國病理學(xué)家弗洛里和僑居英國的德國生物化學(xué)家錢恩合作，重新研究青霉素的性質(zhì)、分離和化學(xué)結(jié)構(gòu)，終于解決了青霉素不能濃縮的問題。時(shí)值第二次世界大戰(zhàn)，青霉素的研制和生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到了美國。1941年，青霉素開始投入大批量生產(chǎn)，因此拯救了千百萬傷病員，成為二戰(zhàn)中與原子彈、雷達(dá)并列的三大發(fā)明之一。這一造福人類的貢獻(xiàn)使弗萊明、錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。青霉素是最早發(fā)現(xiàn)的抗生素，其發(fā)現(xiàn)是人類醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)里程碑。,反應(yīng)停－

28、著名的悲劇藥物,反應(yīng)停（Thalidomide，又稱沙利度胺），它造成了二十世紀(jì)世界上最大的藥物災(zāi)難。該藥1953年被合成，1957年10月被批準(zhǔn)上市，由原聯(lián)邦德國的Chemie Grünenthal生產(chǎn)。至該藥于1961年11月27日撤離市場(chǎng)為止的4年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日本等28個(gè)國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例。美國因FDA官員Kelsey嚴(yán)格把關(guān)而躲過了災(zāi)難。1998年美國FDA批準(zhǔn)其作為抗炎藥

29、（商標(biāo)名Thalomid），但被嚴(yán)格限制使用。最近又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有抗血管增生、免疫調(diào)節(jié)、抗癌等作用。,,SAFETY'S CHAMPION In the 1960s, Kelsey prevented the marketing of thalidomide in the U.S. through her insistence on credible proof of its safety.,藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)期（1970－2000

30、）,1960年代中期定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）概念的提出，標(biāo)志 著藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)代的到來。 特點(diǎn)：計(jì)算機(jī)逐步進(jìn)入藥物研究領(lǐng)域，出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)輔助 藥物設(shè)計(jì)；藥物研究進(jìn)入分子水平，合理藥物設(shè)計(jì)思想開始出現(xiàn)并取得成功；分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得生命科學(xué)對(duì)藥物研究越來越重要。 1990年早期出現(xiàn)的組合化學(xué)（Combinatorial Chemistry）和高通量篩選（High-Throughput Screening)

31、。 1980年代早期出現(xiàn)的艾滋病成為人類新的惡夢(mèng)，但促使人們不斷尋找和發(fā)展新的方法技術(shù)。如基于HIV-1蛋白酶（Protease）晶體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)取得很大的成功。,萬艾可（偉哥）－神奇的藍(lán)色藥丸,通用名為西地那非（Sildenafil），由美國輝瑞（Pfizer）公司研制生產(chǎn)，美國FDA于1998年3月27日正式批準(zhǔn)該藥作為治療男性勃起功能障礙的專用藥物。2001年起在中國上市。1994年開始臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人振奮，終于造就了該藥

32、的成功，且為輝瑞帶來了巨大的財(cái)富和聲望，短短幾年迅速成為當(dāng)今世界第一制藥巨頭。,立普妥－史上銷售額最大的藥物,Lipitor, 通用名為阿伐他汀（Atorvastatin），是輝瑞于1997年推出的降膽固醇藥物。它通過抑制HMG-CoA還原酶這個(gè)膽固醇合成途徑的起始部分來起作用。立普妥降低膽固醇，預(yù)防心臟病，這和以前直接救死扶傷治療感染性疾病的暢銷藥如抗生素等非常不同。隨著人類平均壽命的增長(zhǎng)，生活質(zhì)量的提高，21世紀(jì)的暢銷藥多以治療現(xiàn)

33、代“文明病” 如高血壓，高血脂，糖尿病及精神疾病為主。,后基因組時(shí)代（2000－）,本世紀(jì)初人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）的完成，標(biāo)志著后基因組時(shí)代的到來。特點(diǎn)：生命科學(xué)的迅速發(fā)展，使得能采用蛋白質(zhì)組學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等手段發(fā)現(xiàn)更多的藥物作用靶標(biāo)和藥物；大規(guī)模、自動(dòng)化、理性化手段將成為常規(guī)的藥物發(fā)現(xiàn)方法；計(jì)算機(jī)技術(shù)將滲透到藥物研發(fā)的各個(gè)階段；同時(shí)新方法、新技術(shù)還將不斷涌現(xiàn)，使得藥物研發(fā)的周期變得更短，費(fèi)用更低。

34、系統(tǒng)生物學(xué)將發(fā)揮越來越重要的作用，在藥物設(shè)計(jì)時(shí)將人體作為一個(gè)整體來考慮；同時(shí)基因組學(xué)和生物信息學(xué)結(jié)合，可即時(shí)測(cè)定病人的基因組，并采用計(jì)算機(jī)迅速分析病人的癥狀，從而使得中西藥相結(jié)合，個(gè)性化藥物治療將成為現(xiàn)實(shí)。,改變了世界的46個(gè)藥物,資料來源：C&EN, June 20, 2005,我國藥物化學(xué)的發(fā)展,新中國成立以前，我國化學(xué)制藥工業(yè)非常落后，基礎(chǔ)薄弱，設(shè)備落后。1949年全國生產(chǎn)原料藥僅40種，總產(chǎn)量不足百噸。目前已形成比較

35、完備的醫(yī)藥工業(yè)體系，化學(xué)原料藥生產(chǎn)規(guī)模位居世界第二。新藥研究能力也有了較大的發(fā)展，創(chuàng)制了一些重要類型的化學(xué)藥，如石杉?jí)A甲、青蒿素等，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)也受到較大的重視和發(fā)展。但是，總的說來，新藥原創(chuàng)研究能力嚴(yán)重不足，據(jù)統(tǒng)計(jì)97％的藥物都是國外原創(chuàng)的；其次是藥物制劑研究水平落后。,第三部分,新藥研究與開發(fā),什么是新藥？,完全創(chuàng)新藥物（New Chemical Entity, NCE）：新的作用靶點(diǎn)全新化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的作用機(jī)制再創(chuàng)

36、藥物（Me-too藥物）：根據(jù)已有的藥物信息，研制出具有顯著特點(diǎn)的新型藥物，特點(diǎn)：藥理優(yōu)勢(shì) （藥效和毒副作用）和藥代特點(diǎn)（適合臨床）藥物新穎性（能獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)）改變藥物應(yīng)用形式：劑型、適應(yīng)癥、多種已知藥物的復(fù)方制劑。,為什么需要不斷尋找新藥？,首先，對(duì)已知的許多疾病還沒有找到十分對(duì)癥的藥物，即使已有臨床應(yīng)用的藥物，也或多或少存在各種缺陷，如療效不高、毒副作用等；其次，在藥物治療過程中，機(jī)體易出現(xiàn)成癮性、耐藥性或抗藥性等問題。

37、如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的成癮性，由微生物（包括寄生蟲、細(xì)菌、真菌、病毒等）引起的疾病逐漸產(chǎn)生的抗藥性，使得原來有效的藥物變成無效。第三，現(xiàn)代社會(huì)中還不斷有新的疾病出現(xiàn)，如上世紀(jì)八十年代初發(fā)現(xiàn)的愛滋?。ˋIDS）和2003年爆發(fā)的薩斯?。⊿ARS），這些新出現(xiàn)的疾病促使人們不得不迅速尋找對(duì)策，以發(fā)現(xiàn)有效藥物來控制并治療這些疾病。,,現(xiàn)代新藥研發(fā)，一條漫長(zhǎng)的路,動(dòng)物安全性研究,化合物合成,活性篩選,項(xiàng)目組與計(jì)劃,發(fā)現(xiàn),探索研究,健康志愿者研究(

38、I期),大量候選藥物的合成,制劑開發(fā),100-300患者研究(II期),候選藥物測(cè)試3-10,000患者 (III期),臨床數(shù)據(jù)分析,注冊(cè),現(xiàn)代藥物研發(fā)過程,后基因組時(shí)代創(chuàng)新藥物研究的新模式：,藥物作用靶標(biāo),靶標(biāo)（Target）是指導(dǎo)致疾病（Disease or Disorder）或與疾病產(chǎn)生密切相關(guān)的生物大分子，包括蛋白質(zhì)（酶、受體、離子通道），核酸（DNA、RNA），糖類等。,相應(yīng)地，藥物一般指能與靶標(biāo)專一結(jié)合的、加強(qiáng)或阻止靶標(biāo)進(jìn)行

39、正常生理活動(dòng)的有機(jī)小分子，可分為酶活化劑（Activator）和抑制劑（Inhibitor）、受體激動(dòng)劑（Agonist）和拮抗劑（Antagonist）、通道開啟劑（Opener）和阻斷劑（Blocker）等等。,藥物－靶標(biāo)相互作用原理,藥物與靶標(biāo)之間的相互識(shí)別和結(jié)合主要通過非共價(jià)鍵進(jìn)行，如靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用等。二者之間不但需要化學(xué)性質(zhì)互補(bǔ)，而且需要幾何形狀互補(bǔ)，才能產(chǎn)生這些相互作用。鎖鑰模型：剛性結(jié)合誘導(dǎo)

40、契合模型：柔性結(jié)合,先導(dǎo)化合物,先導(dǎo)化合物（Lead Compound）是指具有一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性而可能導(dǎo)致藥物發(fā)現(xiàn)的特殊化合物。先導(dǎo)物的來源主要有天然產(chǎn)物提取、偶然發(fā)現(xiàn)、隨機(jī)篩選、老藥新用等，如青蒿素是我國科學(xué)家從青蒿中提取出來的，青霉素是Fleming在細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)的，等等。傳統(tǒng)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)主要靠運(yùn)氣，而現(xiàn)代先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)則趨向于采用理性方法，即以疾病和靶標(biāo)知識(shí)為基礎(chǔ)而進(jìn)行。,專利事務(wù),所謂專利

41、（Patent），是指國家政府機(jī)構(gòu)授權(quán)的發(fā)明人對(duì)某一發(fā)明創(chuàng)造在該國的生產(chǎn)或銷售享有一定時(shí)期壟斷地位的法律文件。專利實(shí)施的目的是鼓勵(lì)創(chuàng)新。專利的有效期，通常從遞交專利申請(qǐng)之日算起，一般為20年時(shí)間。但一個(gè)新藥的成功開發(fā)，從遞交專利申請(qǐng)之日算起往往還需要7－15年的時(shí)間才能進(jìn)入市場(chǎng)銷售，因而其能贏利的時(shí)間并不很長(zhǎng)。專利有國別限制，要想發(fā)明創(chuàng)造在某一國家被保護(hù)，發(fā)明人就必須在該國申請(qǐng)專利保護(hù)并最終得到授權(quán)。但每一個(gè)專利申請(qǐng)都得繳納一筆不菲

42、的申請(qǐng)費(fèi)用，這就要求發(fā)明人對(duì)自己發(fā)明的贏利前景要有清醒的評(píng)估，是否遞交專利申請(qǐng)、什么時(shí)候遞交、在哪些國家遞交，都得進(jìn)行認(rèn)真權(quán)衡。,臨床前研究,從發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)入臨床前開發(fā)的化合物叫做新化學(xué)實(shí)體（New Chemical Entity, NCE）。臨床前試驗(yàn)主要是對(duì)化合物的毒性和其它生物學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)試，即通過微生物學(xué)家對(duì)細(xì)菌進(jìn)行試驗(yàn)和藥理學(xué)家對(duì)動(dòng)物離體組織和整體動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，包括體內(nèi)（in vivo）和體外（in vitro）測(cè)試，來決定藥

43、物是否安全及是否可用于人體。它們也提供關(guān)于藥物ADMET性質(zhì)的信息。但是根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果來決定是否可用于人類還是很困難的，只有當(dāng)藥物劑量－器官毒性關(guān)系中存在著顯著的安全空間時(shí)，其結(jié)果才能被接受。,臨床研究,臨床試驗(yàn)在人體中進(jìn)行。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的化合物叫做研究中的新藥（Investigational New Drug, IND）。試驗(yàn)開始前，研究機(jī)構(gòu)必須向有關(guān)部門－我國為國家食品藥品監(jiān)督管理局－申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的許可證，獲得批準(zhǔn)的化合物

44、方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)通常可分為一期臨床（Phase I）、二期臨床（Phase II）、三期臨床（Phase III），有的甚至還有四期臨床（Phase IV）。一期臨床主要測(cè)試藥物對(duì)人體的安全性；二期臨床主要檢測(cè)藥物對(duì)病人的安全性，但也測(cè)試有效性；三期臨床再在大量病人身上測(cè)試藥物的安全性和有效性，以便申請(qǐng)上市；四期臨床則指藥物上市以后對(duì)藥物的繼續(xù)監(jiān)控。,藥物上市,若通過三期臨床，制藥公司就要向有關(guān)國家權(quán)威管理部門遞交新藥申請(qǐng)（

45、New Drug Application, NDA），批準(zhǔn)后即可大批生產(chǎn)進(jìn)入市場(chǎng)。 新藥的生產(chǎn)必須在嚴(yán)格要求下進(jìn)行：生產(chǎn)的產(chǎn)家必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices for Drugs, GMP）的要求，還必須獲得國家權(quán)威部門頒發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證。藥品的銷售要求符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（Good Supply Practices for Drugs, GSP）。,全球大型跨國制藥公司一

46、覽,（截至2005年12月31日為止，單位：億美元）,全球主要生物制藥公司一覽,（截至2005年12月31日為止，單位：億美元）,2005年全球單個(gè)藥物銷售排行榜,（截至2005年12月31日為止，單位：億美元）,第四部分,藥物化學(xué)的作用和地位,藥物研究的重要意義,藥物研究與人體生命健康息息相關(guān)我國現(xiàn)狀：人口大國，藥品消耗驚人仿制為主，原創(chuàng)落后醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨極為嚴(yán)峻的國際競(jìng)爭(zhēng)國家發(fā)展戰(zhàn)略：由仿制向原創(chuàng)過渡，重點(diǎn)扶持創(chuàng)新藥物研究

47、上海浦東張江藥谷，吸引了國內(nèi)外眾多醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)進(jìn)駐 急需大批從事藥物研究的高級(jí)專門人才,基因組,蛋白質(zhì)組,~500靶標(biāo)~8000種藥物,~5000靶標(biāo),1900-2003,1990-2003,2-3萬種新藥,2000-2010,2000-2030,,,,藥物發(fā)展國際最新趨勢(shì),基因和蛋白質(zhì)芯片,21世紀(jì)藥物研究的特點(diǎn),化學(xué)與生物學(xué)并重，共同構(gòu)成21世紀(jì)藥物研究的基礎(chǔ)。同時(shí)融合眾多其它前沿學(xué)科的最新成就，如計(jì)算機(jī)技術(shù)、信息技

48、術(shù)、自動(dòng)化技術(shù)、系統(tǒng)工程等，使得新藥研究向大規(guī)模、理性化、自動(dòng)化、集成化方向發(fā)展。遵循從基因到功能到藥物的原理，強(qiáng)調(diào)從源頭入手（從基因入手和從小分子化合物入手）進(jìn)行創(chuàng)新藥物研究。從基因入手---發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶標(biāo)從小分子化合物入手----發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。,什么是藥物化學(xué) ?,藥物研究的龍頭學(xué)科。藥物化學(xué)是關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和確證，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學(xué)科。藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容包括：基于潛在

49、藥物作用靶標(biāo)，設(shè)計(jì)新的活性化合物分子；研究化學(xué)藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性；研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)的吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產(chǎn)物；研究化學(xué)物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系），與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系），與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）；尋找和發(fā)現(xiàn)新藥(發(fā)展動(dòng)力、中心任務(wù)和目標(biāo))。,什么是藥物化學(xué) ？,藥物化學(xué)是建立在化學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成新的活性化合物，研究構(gòu)效關(guān)系，解析藥物的

50、作用機(jī)理，創(chuàng)新并研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病藥物的一門學(xué)科。,International Union of Pure and Applied Chemisry,Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned

51、with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the constructio

52、n of structure-active relationships, the relationships between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds.,總結(jié),扎扎實(shí)實(shí)，認(rèn)真學(xué)好各門基礎(chǔ)和專業(yè)學(xué)科；努力培養(yǎng)仔細(xì)觀察、勤于思考的習(xí)慣，以捕捉稍縱即逝的機(jī)遇：阿司匹林－一個(gè)不老的傳奇，不斷發(fā)現(xiàn)新的用途青霉素－偶然發(fā)現(xiàn)

53、的具有劃時(shí)代意義的抗生素萬艾可－一個(gè)即將被遺棄的藥物，因副作用而重生青蒿素－中藥典籍中挖掘出來的抗瘧新藥藥物研究，攸關(guān)生命，必須嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)，決不能弄虛作假，“反應(yīng)?！笔遣荒芡浀慕逃?xùn)；藥物研究是一個(gè)龐大的系統(tǒng)工程，需要辛勤的勞動(dòng)和多學(xué)科協(xié)作的團(tuán)隊(duì)精神，還要有承擔(dān)失敗風(fēng)險(xiǎn)的勇氣。,寄語,祖國醫(yī)藥落后了，“落后就要挨打”！愿同學(xué)們?yōu)檎衽d祖國醫(yī)藥事業(yè)而不懈努力！機(jī)會(huì)總是屬于有準(zhǔn)備的人！,,,什么是藥物化學(xué)?,Thank You