輕度認知損害臨床研究指導原1

1、1《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》田金洲12時晶1張新卿3畢齊4馬辛5王志良6李曉斌6盛樹力3李林3吳振云7房立巖1趙曉東1苗迎春1王蓬文1任映1尹軍祥1王永炎8首都醫(yī)學發(fā)展基金輕度認知損害聯(lián)合攻關項目組Z1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院老年病科北京1007002.湖北中醫(yī)學院基礎醫(yī)學部湖北武漢4300613.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京1000534.首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京10

2、00295.首都醫(yī)科大學北京安定醫(yī)院老年病科北京1000886.華北制藥集團制劑有限公司河北石家莊0500157.中國科學院心理研究所老年心理研究中心北京1001018.中國中醫(yī)科學院臨床基礎研究所北京100700摘要摘要:輕度認知損害(mildcognitiveimpairmentMCI)是指一個有輕度認知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元是癡呆發(fā)病的預警信號和新的療法靶點。歐洲MCI診斷標準及其診斷程序更加符合MCI綜合征的異質(zhì)性特征基于

3、此首都醫(yī)學發(fā)展基金MCI聯(lián)合攻關組提出MCI的診斷方法包括臨床、神經(jīng)心理、機能、神經(jīng)影像和遺傳檢測診斷程序分為三步。第一確定MCI綜合征必須符合下列條件:(1)來自患者和(或)家庭成員的認知主訴(2)患者和(或)知情者報告在過去一年內(nèi)相對于先前的認知功能有所下降(3)認知障礙由臨床評估證實在記憶和(或)其他認知領域出現(xiàn)損害(4)日常生活活動保存復雜的工具性機能未受損或有非常輕微的損害(5)無癡呆。第二辨認MCI亞型即記憶型MCI、單個非

4、記憶區(qū)域MCI以及多個區(qū)域MCI。第三盡可能明確亞型的發(fā)病原因潛在原因有阿爾茨海默病、血管性癡呆和其他神經(jīng)變性癡呆如額顳葉癡呆、路易體癡呆、語義型癡呆以及創(chuàng)傷、感染、中毒、營養(yǎng)或內(nèi)分泌缺乏等。推薦的輔助檢查包括血細胞計數(shù)、血尿素氮、血肌酐、游離甲狀腺素、甲狀腺刺激激素、白蛋白、肝功能、血清維生素B12和鈣CT(最好是MRI)是強制性的神經(jīng)影像學檢查。其療效觀測指標有(1)主要結(jié)果:癡呆或AD轉(zhuǎn)化的可能性(2)次級結(jié)果:認知和機能(3)補

5、充結(jié)果:中醫(yī)證候(4)APOEε4攜帶者:攜帶狀態(tài)對癡呆進展率或AD轉(zhuǎn)化率的影響并比較治療效果。關鍵詞關鍵詞:認知障礙診斷技術和方法指導方案輕度認知損害(mildcognitiveimpairmentMCI)指一個有輕度認知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元[12]是介于正常與癡呆之間的過渡狀態(tài)[3]。研究表明MCI是癡呆的高危因素在老年人中的發(fā)生率大約為5.3%[2]并以每年15%、每2年40%以及每3年53%的比率發(fā)展為癡呆[4]。因此M

6、CI目前已被廣泛接受為癡呆發(fā)病的預警信號和新的療法靶點[5]。輕度認知損害綜合征有3個亞型[6]:記憶型輕度認知損害(amnesiamildcognitiveimpairmentaMCI)、單一的非記憶區(qū)域輕度認知損害或稱為非記憶型輕度認知障礙(singlenonmemymildcognitiveimpairmentsnmMCI)和多個區(qū)域的輕度認知損害或稱為認知型輕度認知損害(multipledomainsmildcognitivei

7、mpairmentmdMCI)。aMCI是以記憶缺失或單純記憶減退為表現(xiàn)其他認知領域相對保持完整aMCI主要進展為阿爾茨海默病(AlzheimerdiseaseAD)snmMCI指單一語言障礙或單一執(zhí)行功能障礙或單一視空間功能障礙依損害的認知區(qū)域可以進展為原發(fā)性進行性失語或額顳葉癡呆(frontaltempaldementiaFTD)或路易體癡呆(LewybodydiseaseLBD)。mdMCI的嚴重程度達不到癡呆標準可能進展成AD也

8、可能進展為血管性癡呆(vulardementiaVaD)或其他癡呆和非癡呆疾病。此外進展為AD的MCI患者中76%為APOEε4等位基因攜帶者[7]。2000年后美國食品與藥品管理局(FoodDrugAdministrationFDA)已將MCI作為癡呆療法的新靶點批準了包括多奈哌齊、維生素E、煙堿和羅格列酮在內(nèi)的多項臨床試驗[89]。2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會(EuropeanConstiumonAlzheimerdiseaseE

9、ADC)MCI工作小組提出了MCI綜合征的診斷程序[10]使確定癡呆的高危險患者成為可能并建立了更具體、更合適的早期治療策略。為滿足我國癡呆防治的需求編制適合于我國臨床的MCI臨床研究指導原則已經(jīng)成為急需解決的關鍵科學問題。為此由北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院和北京安定醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)專家組成的MCI聯(lián)合攻關組共同申請了首都醫(yī)學發(fā)展基金會33排除標準排除標準參考文獻[7~9]確立排除標準具體包括以

10、下幾個方面。(1)任何引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括AD、帕金森病、VaD、亨廷頓病、正常壓力腦積水、腦腫瘤、進行性核上性麻痹、癲癇、慢性硬膜下血腫及多發(fā)性硬化有嚴重頭外傷史伴有持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知的腦結(jié)構(gòu)異常。(2)既往2年內(nèi)患抑郁癥漢密爾頓抑郁評定量表得分大于或等于12分(共17項計52分)或符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊Ⅳ(DiagnosticStatisticalManualofMentalDisdersⅣDSMⅣ)診斷標準的其他精神

11、疾病。(3)既往2年內(nèi)有酒精、藥物濫用或依賴史(DSMⅣ)。(4)任何顯著的系統(tǒng)性疾病或可能導致難以依從試驗設計的不穩(wěn)定醫(yī)學情況包括:①既往5年內(nèi)有腫瘤病史(轉(zhuǎn)移性皮膚癌除外)②既往有心肌梗死、不穩(wěn)定或嚴重心血管疾病史包括心絞痛或靜止狀態(tài)下有癥狀的心衰③臨床上顯著的阻塞性肺病或哮喘④臨床上顯著的和不穩(wěn)定的胃腸疾病如胃潰瘍或既往2年內(nèi)有活動性或隱匿性胃腸道出血病史⑤臨床上一組篩選測驗中有顯著性的實驗室檢驗異常(血液學、凝血酶原時間、化學、

12、尿檢驗、心電圖)⑥胰島素依賴型糖尿病或未控制的糖尿?、呶纯刂频母哐獕?收縮壓大于170mmHg或舒張壓大于100mmHg)⑧既往2年內(nèi)有臨床上顯著的肝病、凝血紊亂或維生素K缺乏病史。(5)篩選前30d內(nèi)使用過藥物療法包括:①中樞性β受體阻滯劑、麻醉藥、甲基多巴和可樂定②抗帕金森病藥物如篩選前2個月內(nèi)使用過左旋多巴、金剛烷胺、溴麥角環(huán)肽、丙基麥角靈和司來吉蘭③神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛劑④苯二氮卓類(地西泮)和巴比妥類藥物⑤短效抗焦慮劑或鎮(zhèn)靜

13、性睡眠激素的使用每周多于2次(注意篩選前72h內(nèi)不得使用鎮(zhèn)靜劑)⑥無明顯膽堿能副作用的抗抑郁藥在劑量改變或起效期⑦激素⑧有明顯膽堿能或抗膽堿能副作用的藥物(如吡啶斯的明、三環(huán)抗抑郁藥、氯苯甲嗪、奧昔布寧)⑨抗癲癇藥(苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平)⑩華法林(芐丙酮香豆素)。(6)篩選前30d內(nèi)使用過治療AD或癡呆的任何臨床試驗藥物例如維生素補充劑(包括維生素E)、多種維生素、鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛以及新近被認可的其他藥物療法。(7)研究

14、者認為不能依從研究程序的受試者。4證候診斷標準證候診斷標準近幾年中醫(yī)證候被作為MCI臨床研究對象和中藥新藥臨床適應癥是從傳統(tǒng)醫(yī)學角度防治MCI的新途徑和新靶點。參考文獻[18~20]確立證候診斷標準。常見證候有脾腎虧虛、氣血不足、痰濁蒙竅、瘀血阻絡、陰虛陽亢、熱毒內(nèi)盛以及腑滯濁留。根據(jù)積分可能診斷為單一證候如痰濁證或血瘀證但更多的是復合證候如痰瘀互阻和脾腎虧虛等。同一證候下的各個癥狀分值的高低對所屬證候診斷的貢獻值各癥狀所得分值相加即為

15、該證候的總分證候最高分為30分。≥7分為某一證候診斷成立7~14分為輕度15~22分為中度23~30分為重度。(1)脾腎虧虛:腰酸(3分)腰酸腿軟(4分)腰脊酸痛(5分)耳鳴如蟬(2分)耳聾(3分)耳輪萎枯或發(fā)涼(4分)大便溏或初硬后溏(2分)小便失禁(3分)二便失禁(4分)手足不溫或發(fā)涼(1分)畏寒(2分)發(fā)脫(1分)齒動(2分)齒脫(3分)尿后余瀝(2分)夜尿頻多(3分)性功能減退(1分)陽萎(2分)舌尖紅(1分)舌淡(2分)舌淡、

16、舌邊有齒痕(3分)苔薄白(1分)苔薄白膩(2分)苔白而水滑(3分)脈弱或無力(1分)。(2)氣血不足:神疲乏力或少氣懶言(2分)語聲低怯或咳聲無力(3分)倦怠嗜臥(4分)稍動即汗(3分)自汗?jié)褚?4分)食少腹脹(1分)便秘而軟(2分)大便溏或初硬后溏(3分)肢體癱軟(2分)午后足腫(2分)手撒肢冷(4分)輕微活動即心悸(2分)安靜時常心悸(3分)怔忪不安(4分)面唇不華(1分)面色萎黃(2分)面唇蒼白(3分)指甲蒼白(1分)指甲蒼白變形