易感基因brac

1、1BRCA的結構和功能的結構和功能乳腺癌易感基因（BRCA）屬于腫瘤抑制基因，分為BRCA1和BRCA2兩種，大部分遺傳性乳腺癌和少量散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生與BRCA基因結構和功能的異常密切相關。BRCA1基因定位于人染色體17ｑ21，編碼含1863個氨基酸的蛋白質，分子量為220萬道爾頓，是一種DNA結合蛋白。BRCA2基因定位于人染色體13ｑ12，編碼含3418個氨基酸的蛋白質［1～4］。正常情況下在細胞周期S期和G2期中，BRCA1、

2、BRCA2與Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的組成部分）分布于細胞核周邊組成復合體，共同參與受損DNA的修復［4～6］。BRCA1蛋白質有3個重要的與DNA修復相關的結構域：N端的鋅指結構域，即DNA結合區(qū)域；C端的BRCT基序；中間部位的Ｒａｄ51結合區(qū)。三者任一區(qū)域發(fā)生突變，都會導致BRCA1的DNA修復功能障礙。BRCA2則主要具有Rａｄ51結合區(qū)域。BRCA在調節(jié)細胞周期進程、DNA損傷修復、細胞生長與凋亡及轉錄活化與抑制等多種生

3、物學途徑都起重要作用［4～7］。BRCA1基因突變婦女45歲時患乳腺癌的危險性為50%，其一生的危險性為85%。在70歲之前患第2原發(fā)乳腺癌的危險性為65%，但與男性乳腺癌無關。BRCA1基因突變也增加卵巢癌的危險性，但限于較小的范圍［8～10］。BRCA2編碼的蛋白比較龐大，對細胞生長的調節(jié)起重要作用，且表現(xiàn)出細胞周期依賴性。BRCA2基因突變可導致其轉錄產物的改變。BRCA2與BRCA1同樣在靜止期的細胞中表達較低，當細胞進入S期時

4、表達增加。在BRCA2突變中，堿基的缺失較常見，而點突變較少見。約有40%的遺傳性乳腺癌伴有BRCA2突變［1～6］。BRCA2突變攜帶者終生發(fā)生乳腺癌的危險性低于BRCA1攜帶者，乳腺癌的累積危險性估計50歲為45%，70歲為60%。在BRCA2連鎖家族，男性攜帶者乳腺癌累積危險性估計70歲為6.3%。BRCA2攜帶者較少發(fā)生卵巢癌，估計危險性到70歲小于10%［8～10］。2BRCA1蛋白在乳腺癌中的表達及其作用機制蛋白在乳

5、腺癌中的表達及其作用機制BRCA1的突變導致BRCA1蛋白缺失或功能改變，從而增加乳腺癌發(fā)病的危險性。文獻報道，歐美人群中家族性乳腺癌的BRCA1的突變率較高，達45%～67%，遺傳性乳腺癌BRCA1基因突變檢出率更高，可達90%。而在散發(fā)性乳腺癌中檢測出的BRCA1基因突變率較低，突變位點也不一致，因此認為散發(fā)性乳腺癌BRCA1的突變位點比較分散，未形成區(qū)域較為集中的突變熱點［1～7］。BRCA1基因在中國乳腺癌患者中的突變研究報道結

6、果不一。藍海等［11］對家族性及非家族性乳腺癌各42例中BRCA1的表達水平進行研究，結果為42例家族性乳腺癌中26例表達BRCA1，陽性率為61.9%，平均發(fā)病年齡為38.6歲，在42例非家族性乳腺癌中僅5例BRCA1呈陽性，陽性率為11.9%，平均發(fā)病年齡為52.3歲。兩組有顯著性差異，表明BRCA1在家族性乳腺癌的發(fā)生過程中可能發(fā)揮重要作用，且發(fā)病年齡相對提前。胡震等［12］研究我國乳腺癌中BRCA1突變的情況，在41例乳腺癌中3

7、例發(fā)生BRCA1突變（7%），其中35歲以下者2例，具有乳腺癌家族史者1例。王玉林等［13］研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1、BRCA2在乳腺增生病、癌前病變和乳腺癌中的陽性表達率遞減，并有顯著性差異。認為BRCA的表達缺失對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。楊舉倫等［14］亦發(fā)現(xiàn)在研究認為，在有遺傳背景的乳腺癌中，BRCA2的突變發(fā)生率與BRCA1相似。目前對于BRCA2的研究相對較少，結果提示，BRCA2突變在散發(fā)性乳腺癌中有一定比例的發(fā)生，在乳腺

8、癌的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。在遺傳性乳腺癌中，BRCA2基因突變與乳腺癌組織學分級有關［5～8，13～18］。4乳腺癌中乳腺癌中BRCA基因突變與臨床病理學的關系基因突變與臨床病理學的關系有些研究發(fā)現(xiàn)：BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者的乳腺癌的病理學特征有一些差異。例如BRCA1突變者細胞異型性明顯，腺管形成少，腫瘤分級高，有絲分裂指數(shù)高，間質淋巴細胞浸潤多，其中髓樣癌比例較高，通常ER、PR陽性率較低，ｐ53陽性率較高；BRCA2

9、突變者小葉癌和導管癌較多見，腫瘤分級較高，腺管形成較少，大多數(shù)病例ER、PR陽性［1～7］。但此觀點尚有待更多觀察證實，也不能作為判斷有無BRCA突變的依據(jù)。國外一些研究表明BRCA1相關的家族性乳腺癌與更高的組織學分級和增殖活性明顯相關，提示預后較非家族性乳腺癌更差［17～19］。在BRCA相關的乳腺癌中，癌前病變的發(fā)生率增加。Ｋａｕｆｆ等［20］研究24例預防性乳腺切除標本，以48例無已知癌變素質的尸檢標本作為對照，發(fā)現(xiàn)在有BRCA

10、突變婦女的預防性切除的乳房標本中有導管原位癌、不典型導管增生、小葉原位癌、不典型小葉增生等高危病變，均比對照組常見。在BRCA突變攜帶者的乳腺標本中檢測到的高危病變的近似值差異率（ｏｄｄｓｒａｔｉｏ）為12.7%（95%可信限為3.1～52.4%），可見具有BRCA突變的婦女預防性乳腺切除標本中有惡變危險性的病變比較常見，提示遺傳性乳腺癌具有浸潤前期的階段，通過積極的檢測可以早期發(fā)現(xiàn)，加以預防。具有BRCA突變的婦女發(fā)生卵巢癌和腹膜癌等

11、腫瘤的風險增加。BRCA1和BRCA2在家族性乳腺癌卵巢癌綜合征中是一種抑癌基因，在家族性乳腺癌患者伴有BRCA突變時，發(fā)生卵巢癌、腹膜癌的危險性也增加。Ｐｉｕｒａ等［21］報道1例BRCA1185ｄｅｌAG突變攜帶者，連續(xù)發(fā)生乳腺癌、卵巢微乳頭狀漿液性癌和腹膜乳頭狀漿液性癌3種腫瘤，免疫組化標記證實三者都是原發(fā)性的。BRCA2突變也可能與卵巢癌肉瘤有關。Ｓｏｎａｄａ等［22］報告1例卵巢癌肉瘤，發(fā)現(xiàn)在癌和肉瘤兩種組織成分中都有野生型B

12、RCA2ａｌｌｅｌｅ的克隆性丟失，認為遺傳性卵巢癌肉瘤可能來源于BRCA2突變，兩種組織成分可能起源于相同的祖代細胞（ｐｒｏｇｅｎｔｉｔｏｒｃｅｌｌ）。BRCA1攜帶者發(fā)生對側乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的比例也較高。因此對于攜帶BRCA突變的乳腺癌患者應加強隨訪，警惕卵巢等器官的癌變。5BRCA與其他基因的關系與其他基因的關系乳腺癌的發(fā)生是多種基因突變協(xié)同作用的結果。在BRCA1和BRCA2相關的乳腺癌中，與凋亡相關的ｂｃｌ2基因表達水