白血病教

1、白 血 病 Leukemia,,第一節(jié)　概　述,累及造血干細胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受抑，在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量克隆，異常地增生細胞正常血細胞減少癥群：白血病細胞抑制了正常血細胞的增生，病人可出現(xiàn)感染、貧血和出血,白血病的分類,,急性白血病 （AL）,慢性白血病 （CL）,,急性淋巴細胞白血?。ˋLL）,急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）,,慢性粒細胞白血?。–ML）,慢性淋巴細胞白

2、血?。–LL）,少見類型白血病,發(fā)病率：?、?.76/10萬?、艫L＞CL，ANLL ＞ALL ＞CML ＞CLL?、悄行裕九浴、炔》N隨年齡呈不均勻分布,發(fā)病情況,一、放射因素　二、化學因素　三、病毒因素　四、遺傳因素　五、其他,病因和發(fā)病機制,第二節(jié)　急性白血?。╝cute leukemia，AL）,造血干細胞的惡性克隆性疾病造血干細胞的克隆性惡性疾病，白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在發(fā)育的不同階段；在

3、骨髓和其他造血組織中大量積聚，并且浸潤其他組織和器官，正常造血功能受到抑制；主要表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱和浸潤等征象,臨床表現(xiàn),正常血細胞減少癥狀—正常骨髓造血功能受抑制發(fā)熱出血貧血,白血病細胞增多癥狀—白血病細胞增殖浸潤淋巴結和肝脾大骨骼和關節(jié)眼部口腔和皮膚中樞神經系統(tǒng)生殖系統(tǒng),血象骨髓象細胞化學免疫學檢查染色體和基因改變血液生化改變,實驗室和輔助檢查,,血 象,WBC：多數(shù)↑，也有正常或↓　 WB

4、C≥100×109/L——高白細胞性白血病 WBC＜1.0×109/L——白細胞不增多性白血病 多數(shù)可見數(shù)量不等的原始和/或幼稚細胞RBC：多為正細胞性貧血，少數(shù)可找到幼紅細胞PLT：,診斷AL的主要依據(jù)和必做檢查需要特殊注意的幾個問題：?、侔籽〖毎?全部骨髓有核細胞（ANC）≥30％ （目前診斷標準為≥20%）為AL的診斷標準　②“裂孔”現(xiàn)象?、鄣驮錾园籽　、蹵uer小體僅見于ANLL，

5、有獨立診斷意義,骨髓象,Auer小體,細胞化學染色,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特異性酯酶,M5，非特異性酯酶，NaF抑制,血清尿酸↑（特別在化療期間）凝血機制障礙→DIC腦脊液檢查： 壓力↑，WBC↑，Pro↑，Glu↓ 涂片可找到白血病細胞　　　　　　　 ——CNSL,血液生化檢查,診 斷,1、臨床表現(xiàn)：貧血、感染、出血、浸潤2、血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有

6、原始或幼稚細胞；Hb↓；PLT↓3、骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，白血病細胞≥30%（目前診斷標準為≥20%）；4、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學檢查,FAB分類法（1985，法、美、英協(xié)作組）MICM分型髓系和淋巴系腫瘤分類法（2019，WHO）,【分類】,FAB分類法,AL,,ANLL（AML）,ALL,,M0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturatio

7、n）M2（AML with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL ）M6（EL）M7（AMeL）,,L1L2L3,,①骨髓原始細胞＞30％②無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯③髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞＜3％④電鏡下MPO陽性⑤CD33或CD13等髓系標志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性,M0（急性髓細胞白血病微分化型）,①原粒細胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒

8、細胞漿中無顆粒為Ⅰ型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型）占骨髓非紅系有核細胞（NEC，指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有紅系有核細胞的骨髓有核細胞計數(shù)）的90％以上②其中至少3％以上的細胞為MPO陽性,M1（急性粒細胞白血病未分化型）,①原粒細胞占骨髓NEC的30％～89％②其他細胞＞10％③單核細胞＜20％（我國將M2分為M2a和M2b， M2a即M2，M2b特點：骨髓中原始及早幼粒細胞增多，但以異常的中性中幼粒細胞為主

9、，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，核仁常見，此類細胞＞30％）,M2（急性粒細胞白血病部分分化型）,骨髓中以顆粒增多的早幼粒細胞為主，此類細胞在NEC中＞30％,M3（急性早幼粒細胞白血?。?①骨髓中原始細胞占NEC的30％以上②各階段粒細胞占30％～80％③各階段單核細胞＞20％M4Eo　除上述特點外，嗜酸性粒細胞在NEC中≥5％,M4（急性粒-單核細胞白血?。?①骨髓NEC中原單核、幼單核及單核細胞≥80％②原單核細胞≥80

10、％為M5a③原單核細胞＜80％為M5b,M5（急性單核細胞白血病）,①骨髓中幼紅細胞≥50％②NEC中原始細胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％,M6（紅白血?。?①骨髓中原始巨核細胞≥30％②血小板抗原陽性③血小板過氧化物酶陽性,M7（急性巨核細胞白血?。?27,急性淋巴細胞白血病：,原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑≤12μm）為主,L1,原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑≥12μm）為主,L2,原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一

11、致，細胞內有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。,L3（Burkitt型）,MICM分型,,形態(tài)學（morphology）,免疫學（immunology）,細胞遺傳學（cytogenetics）,分子生物學（molecular biology）,MICM分型,,采用MIC分型則可在相當程度上彌補FAB分型單純用形態(tài)學分型之不足。除形態(tài)學特點外，MIC尚依據(jù)白血病細胞表面所攜帶或表達的系列特異性抗原(如：髓系抗原，T、B或非T、非B淋巴系抗

12、原)，應用單克隆抗體進行測定標記，提高對白血病分型的準確性與客觀性。同時，還采用了染色體分帶技術及其他細胞遺傳學方法來檢測白血病患者是否存在染色體方面的異常，可對指導臨床判斷預后提供有價值的參考,免疫分型,細胞生長發(fā)育過程中，處于不同階段的細胞，如原始細胞、幼稚細胞、成熟細胞，其表面有不同的標記，根據(jù)這些不同的標記，利用單克隆抗體檢測相應的白細胞表面或細胞漿內的抗原（CD，白細胞分化簇），使用相應的抗體將細胞分類，精確地了解被測白細胞的

13、不同分化階段，決定屬于那種類型的白血病。此種白血病的分型即為免疫分型。,免疫學檢查,白血病免疫學積分系統(tǒng)（EGIL，2019）,急性白血病免疫學分型,免疫學分型,單克隆抗體能區(qū)分急淋與急非淋，并能區(qū)分急淋亞型,ANLL各型的免疫表型,染色體和基因改變,白血病常見的染色體異常和受累基因,PML-RARα形成示意圖,,,WHO造血與淋巴組織腫瘤分類,,,【鑒別診斷】,一、MDS 骨髓象原始細胞＜30％，病態(tài)造血；二、某些感染引

14、起的白細胞異常 骨髓象中原始細胞、幼稚細胞均不增多三、巨幼細胞貧血 骨髓象中原始細胞不增多，幼紅細胞PAS反應陰性四、急性粒細胞缺乏癥恢復期 多有明確病因；血象血小板正常；骨髓中原、幼粒細胞中無Auer小體及染色體異常；短期內骨髓成熟粒細胞恢復正常,抗白血病治療,（一）治療策略1、誘導緩解治療　 目標：迅速獲得CR　 方法：化學治療（化療）　2、緩解后治療　 目標：爭取無病生存（DFS）

15、和痊愈　 方法：化療和HSCT,CR：白血病的癥狀和體征消失；外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞； 骨髓中原粒細胞＋早幼粒細胞（原單＋幼單核細胞或原淋＋幼淋巴細胞）≤5％，M3型除了原粒＋早幼粒細胞≤5％，還應無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常理想的CR：白血病的免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志均應消失,46,化 學 治 療,抗白血病藥物

16、的分類：烷化劑：環(huán)磷酰胺、馬法蘭等抗代謝類：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等蒽環(huán)類抗生素：柔紅霉素、米托蒽醌等生物堿類：長春堿類、三尖杉酯堿等激素類：糖皮質激素其他：鬼臼類、門冬酰胺酶等,47,急性淋巴細胞白血病的誘導治療,誘導方案：VDP/VDLP/VDCPVCR：1.4mg/m2/W × 4-6次DNR：45mg/m2，d1-d3Pred：60mg/天× 4-6W 去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌可替代柔紅霉素。

17、 長春堿類藥物可替代VCR。,48,AML的誘導治療,DA方案：完全緩解率60%-80%。 柔紅霉素+阿糖胞苷，去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌可替代柔紅霉素 用法：柔紅霉素45mg/m2/天，d1-d3 阿糖胞苷100-200mg/天，d1-d7HA方案： 三尖杉或高三尖杉+阿糖胞苷,49,鞏固治療,急性非淋巴細胞白血?。?DA/HA/MD-Ara-C急性淋巴細胞白血病： VDP/VDCP

18、/VDLP/DA/ MD-Ara-C,50,急性早幼粒細胞白血病的治療,全反式維甲酸：30-40mg/天三氧化二砷： 10mg/天化療,維甲酸綜合征,多見于APL單用維甲酸誘導過程中，3%-30%發(fā)生率易患因素：初診時白細胞高及治療后迅速上升者表現(xiàn)：發(fā)熱，體重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰甚至死亡。機制：細胞因子大量釋放（IL-1，TNFα、IL-6），粘附分子表達增

19、多治療：停用、吸氧、利尿、激素、單采、化療,,52,髓外白血病的防治,中樞神經系統(tǒng)白血病： 鞘內注射：MTX/Ara-C+Dx 頭顱放療睪丸白血?。?放療,53,骨髓移植,異體（同基因、異基因）自體,老年AL的治療,疾病特點：由MDS轉化而來、繼發(fā)于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者多見。,治療特點：強調個體化治療，多數(shù)需減量化療,對于少數(shù)體質好、支持條件好的患者，可采用中年患者的方案治療，有

20、HLA相合同胞供體者可行NST,支持治療,緊急處理高白細胞血癥,按診斷分類實施相應方案,化療前短期預處理,,ALL——地塞米松，10mg/m2，iv,AML——羥基脲，1.5～2.5g/6h，po約36h,防治感染,①入住層流病房或消毒隔離病房②應用G-CSF或GM-CSF　適用：ALL；老年、強化療或伴感染的AML③微生物培養(yǎng)，迅速進行經驗型抗生素治療,成分輸血支持,①嚴重貧血→吸氧、輸濃縮紅細胞→Hb＞80g/L②P

21、LT↓→輸注單采血小板懸液③去除白細胞；滅活淋巴細胞,防治尿酸性腎病,①多飲水，24h持續(xù)靜脈補液→每小時尿量＞150ml/m2②堿化尿液，保持堿性尿③別嘌醇，100mg，tid，po④少尿和無尿→按急性腎衰竭處理,維持營養(yǎng),①維持水、電解質平衡②高蛋白、高熱量、易消化食物③必要時靜脈補充營養(yǎng),第三節(jié)　慢性粒細胞白血病,中年多見，男>女；起病緩慢慢性期 （1-4年） 無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大

22、 代謝亢進癥狀：低熱、多汗、盜汗、乏力、 體重? 腹脹、巨脾→脾梗死 白細胞淤滯癥 胸骨壓痛陽性,【臨床表現(xiàn)】,加速期 （數(shù)月-數(shù)年） 發(fā)熱、體重?、骨痛、貧血、出血加重及脾臟進行性腫大 、原有治療藥物無效急性變期 （數(shù)月） 臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，少數(shù)急淋變、急單變　　　預后極差,（一）血象:1、WBC：計數(shù)顯著升高，常超過

23、20?109?L，早期常在50?109?L以下，晚期可達100?109?L以上 分類：中性粒細胞為主，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞增多為主；原始細胞?10％；嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞增多2、血小板計數(shù)，早期正?；?，晚期?3、RBC計數(shù)，早期正常，晚期?,【實驗室檢查】,一、慢性期,（二）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或陰性，治療有效時活性恢復，復發(fā)時下降（三）骨髓 增生明顯至極度活躍，以粒系為主

24、，粒/紅比例明顯增高，中性中、晚幼及桿狀粒細胞明顯增多，原粒?10％ 嗜酸、嗜堿性粒細胞增多 紅系相對減少 巨核細胞正?；蛟龆啵砥跍p少,CML骨髓象,（四）細胞遺傳學及分子生物學檢查 Ph染色體：ｔ(9;22) (q34；q11)； BCR?ABL融合基因 9號染色體長臂C-ABL原癌基因易位至22號 染色體長臂斷裂點簇集區(qū)BCR，形成BCR-ABL融合基因，編碼p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性

25、，引起CML。 Ph染色體見于粒細胞、紅細胞、單核細胞、巨核細胞、淋巴細胞。（五）血液生化 尿酸? LDH?,Ph染色體形成示意圖,①血或骨髓原粒細胞≥10%②外周血嗜堿性粒細胞>20%③不明原因的血小板進行性減少或增加④除Ph染色體以外又出現(xiàn)其他染色體異常⑤粒-單系祖細胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加，集落減少⑥骨髓活檢示膠原纖維顯著增生,二、加速期,①骨髓中原粒細胞或原淋+幼淋細胞或原單+幼單

26、細胞>20%②外周血原粒+早幼粒細胞>30%③骨髓中原粒+早幼粒細胞>50%④出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤,三、急性變,1、不明原因的持續(xù)性白細胞數(shù)增高2、脾大3、血液學改變4、骨髓象改變5、Ph染色體6、BCR-ABL融合基因,【診斷】,一、Ph染色體陽性疾病2%AML、5%兒童ALL、25％成人ALL鑒別點：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢鑒別點：原發(fā)病特點、

27、血象、骨髓象、Ph染色體,【鑒別診斷】,類白 慢粒原發(fā)病 感染、惡性腫瘤等 無脾 不大或輕度腫大 明顯（巨脾）WBC 很少＞50?109/L 可＞100?109/L中毒顆粒 常有 常無嗜酸嗜堿細胞 正常

28、 增多NAP 強陽性 活性↓Ph （-） （+）治療 隨原發(fā)病治愈而消失 需特殊治療而緩解,,三、類白血病反應,,相似處：脾大、血象中WBC ?，出現(xiàn)幼粒細胞鑒別點：多數(shù)WBC＜30?109/L NAP陽性 外周血中見

29、幼紅，淚滴樣紅細胞易見 骨髓穿刺干抽 Ph染色體（-） 骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性,四、骨髓纖維化,一、白細胞淤滯癥的緊急處理①白細胞單采②羥基脲化療③水化④堿化尿液,【治療】,二、化學治療,只能達到血液學緩解，不改變生存期（一）羥基脲：首選化療藥 DNA合成抑制劑，作用于晚階段及成熟粒細胞 起效快，持續(xù)時間短，需小劑量維持。（二）白消安（馬利蘭）：作用

30、于早期祖細胞 2－3周后細胞開始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周 在WBC20?109? L 時宜停藥，穩(wěn)定后小量維持或停藥 副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制（三）其他 Ara-C、HHT、靛玉紅、CTX等,機制：①抑制DNA多聚酶活性和干擾素調節(jié)因子的基因表達，從而影響自殺因子(Fas)介導的凋亡②增加Ph陽性細胞HLA分子的表達量，有利于抗原遞呈細胞和T細胞識別用法：300-500萬U/(m

31、2·d)，IH或IM，每周3-7次，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,三、α-干擾素（IFN-α）,機制：①為2-苯胺嘧啶衍生物，特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖②也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生長因子（PDGF-R）的活性適用癥：CP、AP、BP/BC 副作用：惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、骨髓抑制,四、伊馬替尼,根治性標準治療時機：慢性

32、期，血液學緩解后盡早進行條件：HLA相合同胞或無關供者，45歲以下非清髓性造血干細胞移植——年齡較大，不適和常規(guī)移植自體移植——少數(shù)獲得短暫細胞學緩解，存在白血病殘留，需體外凈化,五、異基因造血干細胞移植,（一）加速期①AllO-SCT②伊馬替尼③干擾素聯(lián)合化療（二）急變期①化療②伊馬替尼 療效短暫③AllO-SCT 復發(fā)率高,六、CML晚期的治療,第四節(jié)　慢性淋巴細胞白血病,B淋巴細胞惡性增殖性疾病,

33、【臨床表現(xiàn)】,,老年多見，男性＞女性起病緩慢早期癥狀有乏力、疲倦；后期出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗、貧血淋巴結腫大：以頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝為主；無壓痛，質地中等，可移動；CT掃描可見肺門、腹膜后、腸系膜淋巴結腫大輕度至中度脾大，輕度肝大胸骨壓痛少見晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少癥狀可合并自身免疫性溶貧,一、血象①持續(xù)淋巴細胞增多，以小淋巴細胞為主②白細胞＞10×109/L，淋巴細胞占50％以上，絕對值≥ 5

34、×109/L （持續(xù)4周以上）③可見少數(shù)幼淋巴細胞或不典型淋巴細胞，破碎細胞易見④后期RBC、PLT減少二、骨髓象①有核細胞增生活躍②淋巴細胞≥ 40％，以成熟淋巴細胞為主③紅系、粒系、巨核系細胞均減少④伴溶血時幼紅細胞代償性增生三、免疫分型：CD19+，CD20+，CD5+，CD23+,【實驗室檢查】,CLL骨髓象,臨床表現(xiàn)外周血骨髓象免疫分型,【診斷】,【臨床分期】,CLL的Binet分期,注：全身共

35、有5個區(qū)域，頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝各為一個區(qū)域,A期：定期復查B期：如有足夠數(shù)量的外周血細胞且無癥狀，無需治療，定期隨訪B期：需要化療的指征 ①體重減少≥10％、極度疲勞、發(fā)熱（＞38℃）＞2周、盜汗 ②進行性脾大（左肋弓下＞ 6cm） ③淋巴結腫大：直徑＞ 10cm或進行性腫大 ④進行性淋巴細胞增生：2個月內增加＞ 50％， ⑤自身免疫性貧血和（或）血小板減少，對糖皮質激素的治療反應較差

36、⑥骨髓進行性衰竭：貧血和（或）血小板減少出現(xiàn)或加重C期：化療,【治療】,一、化學治療,特點：能改善癥狀、體征，但不能延長生存和治愈常用藥：苯丁酸氮芥（CLB）、氟達拉濱　　　　氟達拉濱和CTX聯(lián)合是目前治療復發(fā)難治性CLL的有效方案,二、并發(fā)癥治療,①控制感染，反復感染者可靜脈注射丙種球蛋白②并發(fā)自免溶貧或血小板減少性紫癜者，可用糖皮質激素治療； 無效可考慮脾切除,三、免疫治療,常用藥：阿來組單抗（campath-1H）—

37、—鼠抗人CD52單抗 利妥昔單抗——人鼠嵌合型抗CD20單抗,四、造血干細胞移植,①自體干細胞移植②Allo-SCT③以氟達拉濱為基礎的NST,【預后】,病程長短不一，平均3～4年主要死因：骨髓衰竭導致的嚴重貧血、出血或感染Richter綜合征：病情迅速進展，或出現(xiàn)類似幼淋巴細胞白血病的血象，或出現(xiàn)大細胞淋巴瘤的病理學結構——化療反應低，緩解期短，中位生存期僅5個月不到1％的CLL轉化為AL,Than