[學習]房室模型的確定及參數(shù)計算

1、,1,,第4章 房室模型的確定及參數(shù)計算,大連醫(yī)科大學藥學院臨床藥理教研室韓國柱,,2,第1節(jié) 房室模型的確定,藥代動力學系通過“速率類型”和“數(shù)學模型與隔室”這兩大要素來分析藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律的，這里十分重要的問題是要建立一個合適的房室模型，亦既房室數(shù)的確定問題，同樣一組血藥濃度資料，房室模型確定不當，將導致錯誤的結果。,,3,一、最佳房室數(shù)確定原則,1.希望測定值能夠均勻而隨機地分布在擬合曲線的兩側。2.適當?shù)厥箽埐钇椒胶停⊿）

2、或加權殘差平方和（SW）達到最小。,,4,線性數(shù)學模型的血藥濃度-時間曲線關系式一般為：,,(4-1),—,i ) 2=,(4-2),(4-3),N為房室數(shù)，ｊ為房室序數(shù)， M為采血時間次數(shù)，xj、?j為待定參數(shù)，Ct為ｔ時刻血藥濃度，Ci為第i次取樣時的血藥濃度實測值， 為第i次取樣時的血藥濃度的理論計算值，S為殘差平方和，Sw為加權殘差平方和，Wi為權重系數(shù),,5,C- t散點圖判斷法 iv后血藥濃度（C）對時間

3、（t）在半對數(shù)坐標紙上繪出散點圖，由散點圖形估計房室數(shù)。如各數(shù)據(jù)點可用一條直線擬合，可初估為一室模型，擬合單指數(shù)方程（方程式4-4）:C=C0e-kt (4-4),二、確定房室數(shù)的具體方法,,6,如圖形在一處或兩處出現(xiàn)轉折，血藥濃度呈現(xiàn)先快后慢的衰減曲線，可初估為二室或三室模型，擬合雙指數(shù)或三指數(shù)方程（方程式4-5或4-6）,C=Ae-?t + Be-?t

4、 (4-5)C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t (4-6),Ｃ為血藥濃度，t為時間，?、? 在二室模型中分別為分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，在三室模型中分別為快分布相和慢分布相速率常數(shù)。?為三室模型消除相速率常數(shù)。Ａ、 B、G為?、?和?相延伸線在縱軸的截距。e為自然對數(shù)的底 [( 1+ 1/n)n 的極限],,7,? 血管外給藥

5、后的房室模型可根據(jù) C-T曲線中吸收后相的曲線形狀加以估計，如吸收后相曲線為一直線，則可估計屬于口服一室模型，擬合雙指數(shù)方程（方程式4-7）。,如吸收后相的曲線形狀表現(xiàn)為先快后慢的衰減曲線，則可估計屬于口服二室模型，擬合三指數(shù)方程式（方程式4-8）。,（4-8）,（4-7）,,8,應注意的是，一個靜脈注射為二室模型的藥物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲線可能表現(xiàn)為口服一室模型，這是因為緩慢的分布相為吸收相所掩蓋；如該藥分布十分迅速

6、，則可表現(xiàn)為口服二室模型。 散點圖法簡單，但比較粗糙，不夠準確，需采用以下方法進一步確證。,,9,2.殘差平方和或加權殘差平方和判斷法 將C-T數(shù)據(jù)分別按一室、二室或三室模型擬合，求出相應的C-T方程式），然后按此方程式計算出不同時間的理論血藥濃度，稱之為計算值，實測值與計算值之差稱為殘差，求出S或Sw和，S越小說明計算值與實驗值契合程度就越高，因此，擬合的房室模型中，S或Sw最小者即

7、為所求的房室模型。,,10,例如，以此法算得口服鋰鹽后按一室和二室擬合的殘差平方和分別為0.75和0.00513，后者比前者小146倍，說明患者對鋰鹽的藥代動力學具有二室模型特征。,在Sw的計算中需要對數(shù)據(jù)進行權重，權重的含義在于：? 線性動力學中，藥代動力學參數(shù)的計算常將血藥濃度轉換為對數(shù)濃度后對時間進行直線擬合(log C – t )，在計算中常用最小二乘法，但經(jīng)轉換后的數(shù)據(jù)殘差平方和達最小，不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和達最小。?

8、 在測得的一組血藥濃度數(shù)值中，高低濃度相差較大（如相差兩個數(shù)量級）時，若實驗值與計算值殘差不經(jīng)權重，則在最小二乘法計算過程中，低濃度數(shù)據(jù)的作用將會被忽視，而實際上低濃度實驗數(shù)據(jù)對曲線的擬合都是十分重要的。由于以上原因，　在應用最小二乘法擬合藥-時曲線時，需先對數(shù)據(jù)進行權重。,,11,權重系數(shù)的確定有不同的方法,可采用:１1/C1/C 2多數(shù)文獻采用1/C2（濃度倒數(shù)的平方）進行權重。,,12,3.擬合優(yōu)度r12值判斷法,根據(jù)實

9、驗值與計算值按下式求得r12，在所擬合的房室模型中，r12值大的為最佳房室模型。,,(4-9),,13,4.F測驗判斷法,F值按下式計算：Sw1及Sw2分別為第一種和第二種模型的加權殘差平方和df為自由度，即各自的實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目減去參數(shù)的數(shù)目，iv一室模型的C-T方程式需確2個參數(shù) (C=C0e-kt)iv二室: 4個參數(shù) (C=Ae-?t + Be-?t )

10、 iv三室: 6個參數(shù) (C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t ) 如某實驗測得12個實驗數(shù)據(jù)點，則上述三種模型的df分別為10、8、6。如算得的F值比相應自由度的Ｆ界值（５％顯著水平）大，便可認為將參數(shù)的數(shù)目從i增至i+1是有意義的。,,(4-10),,14,5. AIC 判斷法（Akaike

11、′s information criterion）,該法首次由日本統(tǒng)計學家赤池弘次（Akaike）提出，該氏從信息理論出發(fā)，提出一種信息標準（information criterion），以便對信息量作出數(shù)字上的表達，并用統(tǒng)計學方法確定擬合于一組實驗數(shù)據(jù)的數(shù)學方程的參數(shù)數(shù)目，故稱AIC法。Akaike 及Tanabe 根據(jù)隨機誤差遵從Gaussion分布的假設，以下列方程式定義AIC：Ｎ為實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目Ｐ為擬合的房室模型的

12、相應數(shù)學方程式中參數(shù)數(shù)目（P=2n，n為房室數(shù)）Re為加權殘差平方和（與方程式4-3中Sw含義相同）,AIC=N㏑Re+2P （4-11）,,15,在擬合的房室模型中，AIC小為好，AIC最小的數(shù)學方程式被認為是對血藥濃度時程的最佳表達，這種統(tǒng)計學方法謂之最低AIC測定（minimum AIC estimation，MAICE）。對于MAICE來說，不要求進行Ｆ測驗及顯著水平測定。如

13、按Re及AIC判斷結果不一致，而Re相差不大時，以AIC為判定標準。,,16,6.其他,多數(shù)藥物屬于二室模型　其速率常數(shù)具有下列特征：???且相差較大，k12、k21、ke（藥物自中央室消除的一級速率常數(shù)）均為正值，k12+k21?20ke。如???? 或 ?= ?，可視為一室模型加以處理。屬于前者的藥物，向組織的分布相當迅速，分布相比消除相快得多，以致在藥動學處理中，分布相可以忽略。屬于后者的藥物，分布相和消除相速率幾乎相等

14、，故可認為藥物在機體內(nèi)瞬即達平衡，因而也可作一室處理。一般來說，當k12+k21≥20ke，二室模型可作一室處理。,,17,三、舉例,1. 石吊蘭素 表4-1及圖4-1分別為石吊蘭素給大鼠靜脈注射后的血藥濃度及藥-時曲線，由圖可知，血藥濃度初期下降很快，后期下降緩慢，曲線在30分鐘有一轉折，故可認為該藥的藥-時曲線可能為符合方程式4-5的雙指數(shù)衰減曲線，其藥-時資料可按二室開放模型處,,18,表4-

15、1 大鼠尾靜脈注射石吊蘭素15mg.Kg-1后的血漿藥物濃度,圖4-1 大鼠靜脈注射石吊蘭素后血漿藥物濃度的衰減,,19,為驗證房室數(shù)，曾用F 測驗值、加權殘差平方和Sw、擬合度r12值，F(xiàn) 測驗值及AIC等方法對于一室及二室的契合程度進行了比較。具體步驟如下：? 由表4-1所列數(shù)據(jù)經(jīng)最小二乘法分別按一室及二室模型擬合曲線，得相應的藥-時曲線方程式：C=235.170e－0.026t （一室）C=210.86

16、e－0.222t+164.36e－0.020t （二室）? 按上述C-T方程式分別標出兩種模型不同時間的血藥濃度，謂之血藥濃度的計算值 ，結果見表4-3中的第3欄、第5欄數(shù)值。按方程式4-2和4-3分別求出兩種模型血藥濃度的測定值Ci與計算值 的殘差平方和S（表4-3中的第4欄，第6欄數(shù)值）以及加權殘差平方和Sw（見表4-4F測驗值計算項下）。? 將以上數(shù)值代入有關公式計算r12值、F值及AIC 值，結果見表4-2。,,2

17、0,⑸由以上計算結果可知，單室與二室模型比較后? SW值以二室為小? r12值以二室為大，? F計算值大于F界值，差異顯著? AIC值以二室為小故四種方法均表明大鼠靜脈注射石吊蘭素后的藥-時數(shù)據(jù)屬二室模型。,,21,一室,∑Ci2= 264588.15,,,,二室,二室r12﹥一室 r12,一室,,22,,,,查F值表，相應自由度的F 界值（機率5%）為6.96，F(xiàn)計算值﹥F界值。,,23,2. 磺胺異噁唑,圖4-2為人靜注

18、磺胺異噁唑后的血藥濃度-時間曲線，該藥-時曲線分別按一室、二室及三室擬合，其藥時方程式及所計算的Re，AIC 以及F測驗值如圖4-2所示，由圖可知三種模型中，二室模型的AIC最小，,,24,一室與二室比較后的F測驗值F12為488 ，大于F界值（F28（0.01）=8.65），具有顯著性，而二室與三室比較后的F測驗值F23為0.741，小于F界值（F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F測驗值均表明該藥-時曲線擬合二室模型，

19、由圖中數(shù)據(jù)還可以看到，二室模型的Re值遠小于一室模型但較三室模型略大，按MAIC法，在以AIC值與Re值進行判斷時如有矛盾，以AIC法為準。由本例還可以說明AIC法與F測驗值結果相符，因此在用AIC法時可不必進行F測驗。,,25,應說明的是：①房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學結構及藥動學性質，然而，由于實驗目的以及實驗設計（如采血時間，給藥途徑，檢測方法的靈敏度）等的不同，同一藥物也可被判斷為不同的房室模型，如頭孢孟多(cefam

20、andole)，以往文獻報道為二室模型，Aziz等縮短了取樣間隔，延長了取樣時間（6小時，取樣15次）以及應用高靈敏度的HPLC測定方法，結果證明還存在一個十分快速的分布相（分布半衰期為5.2min，持續(xù)約20min），由于這一發(fā)現(xiàn)，Aziz認為該藥屬三室模型。另如核黃素的房室數(shù)就是單室、二室及多室模型等不同報道。Saunders建議，在采集血樣的安排方面，峰濃度前應有3個采樣點，達峰時到二倍達峰時之間應不少于2點，此后到10倍達峰時應

21、不少于4點。②在具體確定某一藥物的房室數(shù)時，有時用不同方法得出不同的房室數(shù)，這時應采用上述幾種方法綜合判斷。如石吊蘭素給猴靜注石吊蘭素后，分別擬合一室及二室模型，F(xiàn)測驗值不顯著，但r12值以二室為大，另以兩種模型的計算值與實測值直觀比較，以二室模型的符合程度較佳，故以二室開放模型來描述較為恰當。,,26,[F82(0.01)=8.65],[F62(0.05)=5.14],,27,第2節(jié) 主要藥物代謝動力學參數(shù)的求算,藥代動力學參數(shù)的

22、計算主要是根據(jù)給藥后血藥濃度測定數(shù)據(jù)以及尿藥測定數(shù)據(jù)進行的，前者資料可靠、結果準確，但需抽血測定，后者準確性差，因尿排藥速率受排尿量的影響很大。此外，尚可應用唾液藥物濃度計算藥動學參數(shù)。,,28,一、以血藥濃度數(shù)據(jù)求算藥物代謝動力學參數(shù),（一）一室模型藥物快速靜脈注射1.消除速率常數(shù)k與半衰期t1/2 由方程式 ㏒C=㏒C0－k/2.303·t可以看出，從實驗所得的血藥濃的對數(shù)對時間作圖，即“㏒C-t”圖應為一條直線，該直

23、線可用最小二乘方回歸擬合，其斜率為k/2.303，由此可求得k，進而應用公式t1/2=0.693/k便能很方便的求出t1/2。如將此直線延伸，其與縱軸交點所代表的血藥濃度數(shù)值為C0。（圖4-3）,,29,圖4-3 一室模型藥物iv后的藥-時曲線,,30,,舉例：見表４-５表４-５　某藥按300mg.Kg-1劑量靜脈快速注射后的血藥濃度及有關計算,∑x=91 ∑x2=2213 ∑y=27.703 ∑xy=216

24、.573（∑x）2=8281，∑x∑y=91×27.703=2520.973,,設回歸方程為Y=a+bx，a為截距，b為斜率。,k=0.139h-1 （因Y為濃度的自然對數(shù)，故㏑C-t作圖的斜率， 即為消除速率常數(shù)，不必再乘以2.303）t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距a=Y－bx=5.765 ㏑C0=5.765

25、 C0=318.9?g.ml-1,,31,2.表觀分布容積Vd 根據(jù)靜脈注射劑量A0及零時血藥濃度C0求Vd。,(4-11) C0用延伸法求得，既將㏒C－t數(shù)據(jù)按最小二乘法回歸擬合的直線延伸，與縱軸交點所表示的血藥濃度，在表4-5所舉的例子中，可通過下列計算求得： 因直線的截距a=Y－bx=5.765 即㏑C0=5.765

26、 ∴ C0=318.9?g.ml-1 因靜脈劑量為300mg.Kg-1，所以在上題中的表觀分布容積Vd=300×103/318.9 =941ml.Kg-1,,,32,3.藥-時曲線下面積AUC,藥代動力學研究中，特別是生物利用度測定時，常需計算AUC。當一室模型藥物靜脈推注給藥，可用公式很方便地計算出AUC。根據(jù)定義有下列方程：,又由于 C=C0e-k t ，則,積分得：

27、,在表4-5的例子中，C0為318.9?g.ml-1，k為0.139h-1，故AUC為2294.2?g.h-1（318.9?g.ml-1÷0.139h-1）。,(4-12),（4-13）,,33,4.清除率,清除率可分為總體清除率（CL）和腎清除率（CLR）等。（1）總體清除率（CL）可定義為相對于血藥濃度的藥物消除速率，由此可得方程：,在一級動力學中，,又由于A為體內(nèi)藥量，A與C的比值等于表觀分布容積，故上式可改寫為：

28、 CL=kVd （4-14）由式4-14可知清除率為消除速率常數(shù)和表觀分布容積的乘積。式4-14可轉變?yōu)椋?因C0/k =AUC （方程式4-13），故,式4-15表明總體清除率為靜脈注射劑量與藥-時曲線下面積的比值。,(4-15),,34,（2）腎清除率

29、（CLR）可定義為相對于血藥濃度的尿藥排泄速率。故,Cu為尿中藥物濃度（mg.ml-1），Vu為每分鐘尿量（ml.min-1），Cpmid為集尿時間中點的血藥濃度，上式中Cu·Vu亦即集尿間隔期內(nèi)尿藥排泄速率（ml.min-1）。 又CLR=CL·fe fe為尿中排出的原形藥的總量占給藥劑量的分數(shù)，fe可根據(jù)下列公式計算,U為尿中排出的原形藥的總量（實際上尿收集時間應至少在5個半衰期以上）。,在應用

30、式4-18時應注意，集尿期應盡可能長，通常應大于5個半衰期。,CLR的另一求算方法是測定集尿期內(nèi)尿中累計排出的原形藥的總量Ae再測定集尿期間藥-時曲線下面積AUC，然后按下列公式求算CLR：,(4-16),(4-17),(4-18),,35,（二）二室模型藥物快速靜脈注射,1.速率常數(shù)及半衰期 通常用殘差法（method of residuals）進行求算，該法是求解藥動學參數(shù)時最常用的一種方法，所謂殘差法是將一個多項指數(shù)式解析成

31、其中的不同成分，即當時間t足夠大時，其中速率常數(shù)較大的指數(shù)項趨近于零，從而略去以致剩下速率常數(shù)較小的單項指數(shù)，經(jīng)對數(shù)轉換，作線性回歸，然后逐項剝脫，最后留下一個單項指數(shù)式，以殘差濃度對時間作回歸直線，最終各項參數(shù)均可一一解出。由于它能將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同的指數(shù)成分，故又稱之為羽狀法（feathering method）或剝?nèi)シǎ╬eeling method）。二室模型藥物快速靜注時，血藥濃度與時間關系可用下式描述：

32、 C=Ae－?t+Be－?t （4-19）,,36,在式（4-19）中，?、?分別為表觀一級分布速率常數(shù)和表觀一級消除速率常數(shù)。通常?﹥?，故當t充分大時，Ae－?t ?0，而Be－?t仍保持一定數(shù)值，此時方程式（4-19）可簡化為： C= Be-?t

33、 （4-20）上式兩邊取常用對數(shù)得： (4-21),,,由

34、式（4-21）可知，㏒C對t作圖應得一條直線（稱?線），其斜率為－β/2.303，故?可求，其相應的半衰期 可進一步根據(jù) =0.693/?求得，將?線延伸至與縱軸相交，從其截㏒B可求得B。,,37,式（4-19）和（4-20）相減得殘差方程： Cr= Ae－?t （4-22） Cr為殘差濃度

35、，即將分布相中血藥濃度實測值（C）減去?線上個相應點的數(shù)值。 式（4-22）兩邊取常用對數(shù)得：,(4-23),同理，㏒Cr對t作圖應得一條直線（稱?線），由該線的斜率（﹣?/2.303）可求得?，截距㏒A可求A，以及通過公式 =0.693/?進一步求出分布半衰期。,,38,（4-24）,（4-25）,由?、?、A、B進一步計算下列速率常數(shù)：,,k12=?＋?－k21－k10 （4-26）,,39,表4-

36、6某二室模型藥物靜脈推注后的血藥濃度及應用殘差法計算藥動學參數(shù),,40,,圖4-4 某二室模型藥物靜脈推注后的藥-時曲線,,41,計算具體步驟：,①在半對數(shù)坐標紙上作㏒C-t圖。②由尾端呈直線的4點數(shù)據(jù)按最小二乘法擬合直線，經(jīng)統(tǒng)計學方法算出該直線（?線）的斜率（﹣?/2.303），進一步算出?為0.254h-1，由?線截距求得B為4.85?g.ml-1。③將前4次采血時間及?值與B值代入方程式4-20（c= Be-?t），計算外推血

37、藥濃度Cex（如表4-6中第3欄數(shù)值）。④按Cr=C－Cex，即第（2）欄數(shù)據(jù)減去第3欄數(shù)值得殘差血藥濃度，同前擬合一條直線（?線），由斜率計算出?=2.718 h-1，求截距算出A=95?g.ml-1。⑤由以上所得數(shù)據(jù)得藥-時方程式為：C=94.99e-2.7286t+4.92e-0.2568t。⑥由A、B、?、?進一步求算 、 、k12、k21、k10。,,42,2.藥-時曲線下面積AUC 按定義,因二室模型靜脈推注時

38、C= Ae－?t+Be－?t，故上式可改寫為：,,,(4-27),,43,3.表觀分布容積 在二室模型中，表觀分布容積有中央室表觀分布容積（V1），外周表觀分布容積（V2）及總體表觀分布容積，即一般所謂的表觀分布容積（Vd），后者為前兩種分布容積之和。計算方法按方程式(4-28) 進行，即,上式亦適用于一室模型Vd的計算，故根據(jù)AUC∞計算公式是模室非依賴性的。,此外A+B=C0，即與一室模型Vd的計算（公式4-11）是一致的。