轉(zhuǎn)基因肺癌動物模型研究進展.

1、轉(zhuǎn)基因肺癌動物模型研究進展轉(zhuǎn)基因肺癌動物模型研究進展張修彥，詹純列(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院動物實驗中心，廣州廣東510010)【摘要】【摘要】肺癌是世界各國常見的惡性腫瘤，肺癌動物模型在人類肺癌病因、診斷、治療等方面發(fā)揮重要的作用。其中轉(zhuǎn)基因肺癌模型能夠更好的模擬肺癌，更有利于肺癌病因及發(fā)病過程的研究。本文介紹了近年來轉(zhuǎn)基因肺癌模型的研究進展。【關鍵詞】【關鍵詞】肺癌；轉(zhuǎn)基因；模型，動物；【中圖分類號】R33；R734【文獻標識碼】A【文章

2、編號】16717856（2012）10000000Doi:10.3969j.issn.16717856.2012.10.000ResearchProgressofTransgenicAnimalModelsofLungCancerZHANGXiuyanZhANChunlie(LabatyAnimalCenterGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommGuangzhou510010China)[Abst

3、ract]Lungcancerisoneofthecommonmalignanttumsinthewld.Animalmodelsoflungcancerhaveplayedveryimptantroleintheresearchonetiologydiagnosistreatmentofhumanlungcancers.Transgenicanimalmodelsoflungcanceraremesimilartohumanlungc

4、ancerarebetterfstudiesontheetiologypathogenesisoflungcancer.Thisarticleisfocusedontheresearchprogressoftransgenicanimalmodelsoflungcancerinrecentyears.[Keywds]LungcancermodelTransgeneanimals.肺癌是世界各國常見的惡性腫瘤之一，它嚴重威脅人類健康，近2

5、0年發(fā)病率逐年上升。估計到2030年，全球?qū)⒂?30萬人死于吸煙有關的疾病，其中肺癌占3.1%[13]。目前，肺癌為我國惡性腫瘤的頭號殺手。肺癌實驗動物模型選用的動物包括小鼠[4]、大鼠[5]、地鼠[6]、羊[7]、狗[8]、兔[9]、雪貂[10]等。選用的方法包括吸入、口服、灌注或注射致癌物，原位或異位移植腫瘤細胞或組織塊以及轉(zhuǎn)基因方法。轉(zhuǎn)基因肺癌模型具有可遺傳、模型可靠的特點。本文就轉(zhuǎn)基抑癌基因。P53基因的失活在肺癌發(fā)生起非常重要

6、的作用。p53具有調(diào)控細胞周期，凋亡，DNA修復、重組等功能[22]。當P53基因發(fā)生突變、缺失或滅活時，上述功能的喪失將導致細胞持續(xù)增殖及惡化。P53在小細胞肺癌（smallcellcarcinomaSCLC）SCLC中的突變率是75%，非小細胞肺癌（nonsmallcelllungcarcinomaNSCLC）中的突變率為50%，肺腺癌中的突變率比SCC或其他非腫瘤的低[23]。RonaldA.lubet[24]等構(gòu)建了p53，In

7、k4A聯(lián)合突變轉(zhuǎn)基因小鼠。利用苯并（a）芘處理p53Ink4aArfp53Ink4aArfp53Ink4aArf小鼠，7星期后發(fā)現(xiàn)全部發(fā)生肺癌。3其他轉(zhuǎn)基因模型其他轉(zhuǎn)基因模型ThaddeusAllen等[25]構(gòu)建了過表達Grg1的轉(zhuǎn)基因小鼠Grg1hPLAP，這種小鼠在1個月的時候就激發(fā)肺部壞死增生3~5月時就可以在胸腔表面看到腫瘤結(jié)節(jié)，5~6月這些壞死持續(xù)增加達到每個老鼠3.22.2到8.36.0個。等到8個月時，這些壞死融合成為具

8、有侵蝕性的腫瘤塊。ManabuSoda等[26]在吸煙導致的非小細胞肺癌患者身上篩選到了一個合并原癌基因EML4ALK，2號染色體短臂的一個小插入導致了EMLA與ALK的連接。由此產(chǎn)生了聯(lián)合蛋白，其具有EML4的氨基末端和ALK酪氨酸激酶的細胞內(nèi)部分。他們構(gòu)建了在肺部上皮細胞表達EML4ALK的轉(zhuǎn)基因小鼠。這種小鼠在出生后幾個星期內(nèi)就在肺部發(fā)展處上百個腺癌結(jié)節(jié)。子宮珠蛋白是支氣管clara細胞的標志蛋白。reaSmoller等[27]用

9、啟動子以及兔子宮珠蛋白5’末端指導SV40T抗原（猴病毒40T抗原，Simianvirus40Tantigen）在肺部表達。SV40T抗原與p53蛋白和Rb蛋白結(jié)合，導致細胞惡性增值。通過這種方式建立的轉(zhuǎn)基因小鼠UT7.1發(fā)展出多灶性細支氣管腺癌。cmyc是一種調(diào)節(jié)細胞周期進展及分化的蛋白，TGFα屬于EGF家族，它可以激活EGF受體。經(jīng)常在人肺癌中過量表達。AEhrhardt等[28]利用SPC啟動子構(gòu)建過表達cmyc和分泌型EGF（