臨床藥理學(xué)全套精品課件（超全共二十三章）

1、第1章 緒論,主要內(nèi)容,臨床藥理學(xué)的概念和意義 臨床藥理學(xué)的發(fā)展史 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容 臨床藥理學(xué)的參考書目,一、臨床藥理學(xué)的概念,,,藥動學(xué),藥效學(xué),,臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）是一門以人 體為對象，研究藥物與人體相互作用規(guī)律的學(xué)科。 藥理學(xué) 藥物 機(jī)體 臨床藥理學(xué) 藥物 人體 臨床藥理學(xué)以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，是聯(lián)系 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的

2、一門橋梁學(xué)科。,藥效學(xué),藥動學(xué),二、臨床藥理學(xué)的意義,指導(dǎo)臨床合理用藥 安全、有效、經(jīng)濟(jì) 新藥研發(fā) 藥學(xué)研究 醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)師培訓(xùn),,臨床前藥理毒理研究,臨床藥理研究,,三、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史,古代 神農(nóng)嘗百草; 君有病用藥,臣先嘗之 現(xiàn)代 1930’s， Harry Gold提出臨床藥理學(xué)概念 1950’s， 美國霍普金斯（John Hopkins）大學(xué)建立第一個臨床研究室

3、 1956年，美國成立臨床藥理學(xué)會 1970’s， 瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院Huddinge醫(yī)院建立了 先進(jìn)的臨床藥理研究室 1980年，第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)學(xué)術(shù)會議，倫敦 1960年后，臨床藥藥理學(xué)術(shù)期刊， 至今已有70余種,臨床藥理學(xué)的發(fā)展史(國內(nèi)),1979年—第一屆“全國臨床藥理專題討論會” 1983年—

4、建立衛(wèi)生部臨床藥理基地（14個） 1985年—中國臨床藥理學(xué)雜志（李家泰主編） 1990’s—《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》（孫瑞元主編） 1997年—衛(wèi)生部臨床藥理基地考核、驗(yàn)收 1999年—更名國家藥品臨床研究基地 2004年—SFDA、衛(wèi)生部組織基地資格認(rèn)定,促進(jìn)臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的原因,新藥數(shù)目激增，需要加強(qiáng)管理與評價。 種屬差異性，由動物的結(jié)果直接外推至人存在一定局限性。 安全有效用藥，須加強(qiáng)藥物在人體作用規(guī)律性的研

5、究。 嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。,四、臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容和任務(wù),新藥的臨床研究與評價 市場藥物的再評價 臨床藥動學(xué)研究 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 藥物相互作用研究 教學(xué)與培訓(xùn) 咨詢服務(wù),現(xiàn)代新藥開發(fā)的一般過程,生物制品,,先導(dǎo)化合物,有效性選擇性作用機(jī)制,化學(xué)合成,,,,I期試驗(yàn),（安全，藥動學(xué)）,,Ⅱ期試驗(yàn),（對患者有效？）,,Ⅲ期試驗(yàn),,（在實(shí)際環(huán)境下對患者安全有效嗎）,,Ⅳ期試驗(yàn),（上市后監(jiān)測）,2y,4y,8~

6、9y,20y,1. 新藥臨床試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn) 是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn) 治療作用的初步評價階段。III期臨床試驗(yàn) 治療作用的確證階段。IV期臨床試驗(yàn) 新藥上市后申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。,新藥的臨床研究,生物等效性試驗(yàn)(bioequivalence testing) 即相對生物理利用度研究，通過比較被試制劑與參比制劑的相對生物利用度（吸收程度和速度）來評價兩種制劑是否具有等效性。是

7、一種間接方法。人體試驗(yàn)必須獲得國家SFDA批準(zhǔn)，并遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。,2. 市場藥物的再評價,評價內(nèi)容 從臨床經(jīng)驗(yàn)藥物流行病學(xué) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),Ⅳ期臨床試驗(yàn) 新藥—療效，不良反應(yīng)，特殊人群，給藥方案 老藥再評價 根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行評價,療效不良反應(yīng)用藥方案穩(wěn)定性費(fèi)用,（安全、有效、經(jīng)濟(jì)）,3. 臨床藥動學(xué)研究 —制定合理用藥方案,新

8、藥用藥方案：Ⅰ期藥動學(xué)優(yōu)化老藥用藥方案：SD 20世紀(jì) 70年代 每日3次 t1/2 11~12h，改為每日2次 代謝酶基因型——個體化用藥,3. 臨床藥動學(xué)研究 —治療藥物監(jiān)測,測定藥物的體液濃度,合理 用藥,3. 臨床藥動學(xué)研究 —遺傳藥理學(xué),遺傳藥理學(xué)（pharmacogene

9、tics）是研究DNA序列個體變異引起的藥物反應(yīng)異常，包括臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。 研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。用于特定患者亞群體：提高療效、降低不良反應(yīng)。,3. 臨床藥動學(xué)研究 —時間藥動學(xué),時間藥動學(xué)（chronopharmacokinetics）是研究藥動學(xué)的節(jié)律變化與機(jī)體生物節(jié)律的關(guān)系。 藥物作用的時效性（chronergy）是綜合反映藥物治

10、療作用與毒性反應(yīng)的節(jié)律性變化，是時間治療學(xué)（chronotherapeutics）的基礎(chǔ)。,3.臨床藥動學(xué)研究 —新藥開發(fā),提高生物利用度提高藥效/降低不良反應(yīng) 研制新劑型,4. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒,藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction ,ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)不符合用要目的給患者帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。藥物

11、警戒（pharmacovigilance）是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動。,5. 藥物相互作用,藥物相互作用（drug interaction） 是指同時使用兩種或兩種以上的藥物時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。包括藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。,6. 教學(xué)與培訓(xùn),全國醫(yī)學(xué)院校普遍開設(shè)臨床藥理學(xué) 全國建立臨床藥理培訓(xùn)中心（5個）,7. 咨詢服務(wù),合理用藥新藥開發(fā)醫(yī)療糾紛

12、法醫(yī)鑒定,五、臨床藥理學(xué)的參考書目,中文期刊和書目 中國臨床藥理學(xué)雜志 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 臨床藥理學(xué)（第二版）李家泰主編 現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué) 徐叔云主編 外文期刊和書目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basi

13、c and Clinical Pharmacology,第2章 臨床藥物效應(yīng)動力學(xué),,主要內(nèi)容 藥物的基本作用 藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系 藥物與受體 藥物與基因,第一節(jié) 藥物基本作用,一、藥物的基本作用,藥物作用（drug action） 藥理效應(yīng)（drug effect） 興奮(excitation)和抑制(inhibition),二、藥物作用的選擇性,三、藥物作用的兩重性,藥物（drug）,治療作用（ther

14、apeutic action）,不良反應(yīng)（adverse reaction）,,藥物的治療作用,,藥物的不良反應(yīng),不良反應(yīng)（adverse drug reaction） 副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥源性疾病(drug induced disease),第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系,一、藥物的量效關(guān)系,劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationship）量效曲線（dose

15、-response curve） 量反應(yīng) (graded response)質(zhì)反應(yīng) (quantal response),藥物作用的量效關(guān)系曲線,二、量反應(yīng)的量效關(guān)系,,最小有效量（minimal effective dose）半效劑量或濃度（dose or concentrationfor 50% of maximal effect, ED50或EC50）效能（efficacy）效價強(qiáng)度(potency)最小中毒量（mi

16、nimal toxic dose）,,,,四種利尿藥的效能與效價比較,三、質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系,,半數(shù)有效量(median effective dose，ED50)：半數(shù)中毒濃度（median toxic dose, TD50）半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系臨床意義,,質(zhì)反應(yīng)的量效曲線曲線a為區(qū)段反應(yīng)率 曲線b為累計(jì)反應(yīng)率C：濃度或劑量 E：陽性反應(yīng)率,四、藥物的安全性評價,,

17、半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)安全范圍(margin of safety)：ED95～TD5間距治療指數(shù)（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系數(shù) (certain safety factor):CSF=LD1 /ED99,治療指數(shù)(therapeutic index),五、時效關(guān)系,,時效曲線時效關(guān)系臨床意義,一次用藥后的時效曲線,六、藥 物 的 構(gòu) 效 關(guān) 系,特異性藥物

18、的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用結(jié)構(gòu)相似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用取代基增大，內(nèi)在活性減弱，變?yōu)椴糠旨觿┗蜣卓箘┙Y(jié)構(gòu)相同旋光性不同，藥理作用也可能不同,第三節(jié) 藥物與受體,藥物與受體,,受體概念和特性受體學(xué)說作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)受體與臨床用藥,,1. 受體的概念和特性,受體(receptor)和配體(ligand)的概念受體的特性：靈敏性（sensitivity) 特異性（specificity)

19、飽和性（saturability)可逆性（reversibility) 多樣性（multiple–variation),2. 受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說 備用受體學(xué)說（修正占領(lǐng)學(xué)說）速率學(xué)說變構(gòu)學(xué)說（又稱二態(tài)模型學(xué)說）,,,,不同劑量的競爭性和非競爭性阻斷藥、激動藥及部分激動藥相互作用的量效關(guān)系 A：競爭性阻斷藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線） B：非競爭性阻斷藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線

20、） C：激動藥對部分激動藥量效曲線的影響（虛線為部分激動藥量效曲線） D：部分激動藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線）,3.作用于受體的藥物分類,4. 受體的調(diào)節(jié),概念：受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種生理、病理或藥物等因素的影響而發(fā)生的變化，稱為受體調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式： （1）受體脫敏（receptor desensitization） （2）受體增敏（receptor hypersensitizatio

21、n),5. 受體與臨床用藥,藥物與受體相互作用在臨床用藥中的意義（1）藥物的選擇性與不良反應(yīng) （2）受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響 （3）內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響 （4）協(xié)同和拮抗作用 激動藥與激動藥、激動藥與阻斷藥、完全激動藥與 部分激動藥 （5）患者整體功能狀態(tài)的重要性,第四節(jié) 藥物與基因,藥物與基因,基因治療的類型和途徑基因治療的方式基因治療的應(yīng)用,基因治療類型和途徑,根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分為：生殖細(xì)胞

22、基因治療（germ cell gene therapy） 體細(xì)胞基因治療（somatic cell gene therapy） 根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的途徑可分：ex vivo法 又稱在體轉(zhuǎn)移in vivo法 又稱為活體直接轉(zhuǎn)移,基因治療的方式,基因置換基因添加基因干預(yù)導(dǎo)入自殺基因基因修飾,基因治療應(yīng)用,遺傳性疾病的基因治療 1990年9月美國國立衛(wèi)生院（NIH）重組DNA咨詢委員會（RAC）才批準(zhǔn)了世界首例人類基因治

23、療臨床試驗(yàn)惡性腫瘤的基因治療　 免疫基因治療，自殺基因治療，病因性基因治療，輔助性基因治療病毒性感染疾病的基因治療 病毒性肝炎、AIDS等的基因治療其他疾病的治療 帕金森病、亨廷頓病的基因治療,基因治療的問題與展望,難以獲得真正有治療作用的基因。 基因轉(zhuǎn)移效率低。外源基因的表達(dá)難以在體內(nèi)精確調(diào)控。體細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，其生物學(xué)特性會有改變。隨機(jī)整合潛在的威脅。安全性和倫理學(xué)等問題。,第3章 臨床藥

24、物代謝動力學(xué),主要內(nèi)容 藥物的體內(nèi)過程 藥物代謝動力學(xué)參數(shù) 臨床給藥方案的擬定與調(diào)整,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,臨床藥物代謝動力學(xué),臨床藥物代謝動力學(xué)（Clinical parma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學(xué)或臨床藥動學(xué)，它是以藥動學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（

25、excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來表達(dá)其規(guī)律。,藥物的體內(nèi)過程,一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體,被動轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過 簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散,一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter） 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT…… 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP ……,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

26、體,轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用 吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排； 分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體； 代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽 外排藥物中的作用； 排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）,P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)

27、物，廣泛分布于全身組織器官。 P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用 。,P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用,引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.,二、藥物的吸收,藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 臨床上的給

28、藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。,藥物在胃腸道的吸收,影響藥物自胃腸道吸收的因素,藥物方面因素 機(jī)體方面因素： 胃排空及腸蠕動功能 血流量 首關(guān)消除（first-pass elimination）,其他途徑的吸收,注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收,三、藥物的分布,藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為

29、分布。,影響藥物分布的因素,組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障,四、藥物的代謝,藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類： I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解 II相代謝反應(yīng)：結(jié)合,藥物代謝酶：CYP450酶,CYP450酶是最為

30、重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在λ= 450 nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡稱CYP）。,肝CYP酶比例,,影響藥物代謝的因素,,遺傳因素：多態(tài)性 環(huán)境因素 ：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營養(yǎng)狀態(tài) 年齡與性別 病理因素,藥物代謝酶基因多態(tài)性,,異喹胍羥化代謝多態(tài)性 S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（T

31、PMT）及其多態(tài)性 UGT酶系及其多態(tài)性,CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑,五、藥物的排泄,藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程 。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。,腎排泄,腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收,第二節(jié) 藥代動力學(xué)參數(shù),速率過程與速率常數(shù),一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程 K為一級速率

32、常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過程 k0為零級速率常數(shù),,,一級動力學(xué)vs零級動力學(xué),房室模型(compartment model),概念：按動力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個房室（Compartment）。 ①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；?、谂c器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng),一室模型與二室

33、模型的比較,一室模型,二室模型,C，V,,,,X0,K,中央室XC，VC,,,X0,K10,周邊室Xp，Vp,,,K12,K21,一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）,K代表消除速率常數(shù),一房室模型（血管外給藥）,二房室模型（血管外給藥）,C，V,,,,X0,K,中央室XC，VC,,,X0,K10,周邊室Xp，Vp,,,K12,K21,一室模型與二室模型的比較,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常數(shù),靜注二室一級動力學(xué)模型,C(n

34、g/ml),log C,t(h),t(h),α相,β相,,藥動學(xué)參數(shù),血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r,血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）,單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線,t(h),C(mg/L),,,,,Cmax,AUC,tmax,,,,,,,,,,,,,,,AUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量,AUC的計(jì)算——梯

35、形法,梯形法,,AUC的計(jì)算——積分法,⑴靜脈注射一室模型 二室模型⑵血管外給藥一室模型 二室模型,表觀分布容積（Vd）,設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd 。是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。,Vd的

36、計(jì)算,⑴靜脈注射一室模型 二室模型⑵血管外給藥一室模型 二室模型,Vd的應(yīng)用,估算血容量及體液量。 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 ①正常體液值：0.6L/kg； ②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織； ③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。,半衰期（t1/2）

37、,生物半衰期（biological half-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時間。 血漿半衰期（plasma half-life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。 消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間 。 調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。,t1/2的計(jì)算,一室模型 二室模型當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級動力學(xué)過程時，其消除半衰期與血藥濃度水

38、平無關(guān)。,,清除率（CL）,指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等 ?？偳宄?CL總 = CL腎 +CL腎外,CL的計(jì)算,根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計(jì)算 靜脈給藥： 血管外給藥：,CL的計(jì)算,根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算 一室模型： CL=KVd 二室模型： CL=K10V1,CL的計(jì)算,根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算 藥物腎清除率（CL

39、R）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。 當(dāng)藥物部分或全部以原形從腎排泄時，可以下式計(jì)算 CLR：,,U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘尿量，C為血漿中藥濃度,穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù),定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。一般給藥后4~5個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。,,多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線,穩(wěn)態(tài)的主要藥動學(xué)參數(shù),穩(wěn)態(tài)血藥濃度

40、：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Cav積累系數(shù)：R負(fù)荷劑量：DL,積累系數(shù)（R）,用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度 。藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時間有關(guān)。,,維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL),藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量。臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負(fù)荷劑量。,

41、DL 的計(jì)算,靜脈注射給藥：血管外給藥： 當(dāng)τ=t1/2時,,,兩個公式均可簡化為： DL=2Dm,生物利用度（bioavailability ）,概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類 絕對生物利用度（F） 相對生物利用度（Fr),絕對生物利用度（F）,F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的

42、比例。,,相對生物利用度（Fr),指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比,,血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）,Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度 tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間,,,在消除速率常數(shù)一定時，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快,吸收速率對血藥濃度的影響,,三種制劑的藥-時曲線比較,,,最小中毒濃度MIC,最小有效濃度ME

43、C,,,,1,2,3,第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整,給藥方案的調(diào)整,給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個體化給藥方案的調(diào)整,給藥途徑的選擇,靜脈內(nèi)給藥血管外給藥 ①肌內(nèi)給藥及皮下給藥 ②口服給藥 ③直腸給藥 ④……,靜脈注射,藥動學(xué)特點(diǎn): ①吸收完全，生物利用度100% ②起效快、起始濃度高 ③血藥濃度落差較大，多次用藥時

44、血藥濃度波動大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。,靜脈滴注,藥動學(xué)特點(diǎn) ①吸收完全，生物利用度100%； ②血藥濃度波動小 。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。,血管外給藥,藥動學(xué)特點(diǎn)： 血藥濃度比靜脈給藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)>皮下>口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射>皮下,單次給藥方案的擬訂,靜脈注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 劑量的確

45、定 D=CVdekt,單次給藥方案的擬訂,恒速靜脈滴注給藥,,,,恒速靜脈滴注給藥時，如果滴注速率k0，整個滴注時間為T,,,單次給藥方案的擬訂,血管外給藥,,,多次給藥方案的擬訂,多次靜脈注射維持劑量的確定,,,,,,,,,多次給藥方案的擬訂,多次靜脈注射維持劑量的確定,多次給藥方案的擬訂,多次靜脈注射給藥間隔時間的確定,,,多次給藥方案的擬訂,多次靜脈注射負(fù)荷劑量的確定,,多次給藥方案的確定,多次血管外給藥,,,求D,τ,給藥方案

46、的調(diào)整,多次靜脈滴注給藥⑴維持劑量⑵滴注速率,,,T為滴注持續(xù)時間,給藥方案的調(diào)整,多次靜脈滴注給藥⑶給藥間隔時間⑷負(fù)荷劑量如果負(fù)荷劑量不是首次給予，給予時的血藥濃度為Cb，那么,,,,實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案,給藥間隔宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 ①當(dāng)t1/2 > 24 h，一般每日給藥一次，給藥間隔時間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。 ②治療窗較寬并且t1/2在6 ~ 24 h的藥物

47、，給藥間隔時間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。 ③ 當(dāng)t1/2 < 6 h，如果考慮重復(fù)給藥，則治療濃度范圍要求有比較寬。初始劑量等于維持劑量。,個體化給藥方案的劑量調(diào)整,個體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、給藥途徑、給藥時間、給藥劑量。劑量調(diào)整 ⑴根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整； ⑵根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整。,根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整——按體表面積計(jì)算用藥劑量,兒科用藥肥胖患者癌癥患者,

48、小兒用藥劑量的計(jì)算,體表面積 = 0.0061×身高(cm) +0.0128×體重(kg) －0.1529,,根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整,肝病給藥方案的調(diào)整：主要通過TDM腎病給藥方案的調(diào)整：肌酐清除率法,腎功能異?；颊叩膭┝空{(diào)整,,,,,,,成人和兒童肌酐清除率的估算,調(diào)整維持劑量,調(diào)整腎功能不全病人的維持劑量的最簡單的方法是維持穩(wěn)態(tài)的平均未結(jié)合藥物濃度。,第4章 藥品的注冊與管理,,主要內(nèi)容藥品及其特殊

49、性藥品注冊新藥申報(bào)與審批藥品管理,第一節(jié) 藥品及其特殊性,一、藥品的分類,現(xiàn)代藥和傳統(tǒng)藥處方藥和非處方藥國家基本藥物、基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄和特殊管理的藥品藥品、假藥和劣藥,二、藥品的特殊性,與人的生命關(guān)聯(lián)性醫(yī)用專屬性作用兩重性高質(zhì)量性高專業(yè)性缺乏需求價格彈性限時性,三、藥品的質(zhì)量特征,有效性（effectiveness）安全性（effectiveness）穩(wěn)定性（stability）均一性（unifar

50、nity）經(jīng)濟(jì)性（economy）,第二節(jié) 藥物注冊,一、藥品的注冊分類,（一）中藥、天然藥物注冊分類（二）化學(xué)藥物注冊分類（三）生物制品注冊分類,（一）中藥、天然藥物注冊分類,1. 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2. 新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3. 新的中藥材代用品。4. 藥材新的藥用部位及其制劑。5. 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6. 未在國內(nèi)

51、上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7. 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8. 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9. 仿制藥。,（二）化學(xué)藥物注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。2. 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品。4. 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5. 改變國內(nèi)已上市銷售

52、藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,（三）生物制品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2. 單克隆抗體。3. 基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4. 變態(tài)反應(yīng)原制品。5. 由人、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組分制品。6. 由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。,（三）生物制品注冊分類,8.

53、含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9. 與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品。10. 與已上市銷售制品制備方法不同的制品。11. 首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品。12. 國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14. 改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。15. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。,二

54、、藥品注冊申請的分類,,1. 新藥申請2. 仿制藥申請3. 進(jìn)口藥品申請4. 補(bǔ)充申請5. 再注冊申請,,三、藥品注冊基本要求,,1. 研究數(shù)據(jù)2. 監(jiān)督檢查3. 專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明4. 特殊審批5. 技術(shù)支持 6．多單位聯(lián)合研制新藥的申請7. 引用文獻(xiàn),第三節(jié) 新藥申報(bào)與審批,第四節(jié) 藥品管理,一、藥品質(zhì)量管理規(guī)范,,（一）藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 （good laboratory

55、practice，GLP）（二）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 （good clinical practice，GCP）（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （good manufacturing practice, GMP）（四）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 （good supply practice, GSP）,,GCP保障受試者權(quán)益措施,,1. 倫理委員會（ethics committee）

56、 2. 知情同意書（informed consent form）,,二、藥品的分類管理,,處方藥和非處方藥非處方藥遴選原則非處方藥的專有標(biāo)識非處方藥的使用注意事項(xiàng),,,,處方藥與非處方藥的區(qū)別,非處方藥遴選原則,應(yīng)用安全療效確切質(zhì)量穩(wěn)定使用方便,,非處方藥使用注意事項(xiàng),1.檢查所選藥品的批準(zhǔn)文號、注冊商標(biāo)、OTC標(biāo)識和藥品說明書2. 注意藥品的內(nèi)外包裝、有效期、失效期和生產(chǎn)批號3. 注意藥品的外觀4. 認(rèn)真仔細(xì)地閱

57、讀說明書5. 嚴(yán)格按照說明書用藥,非處方藥使用注意事項(xiàng),6. 按要求貯藏藥品。7. 按療程購買、服用藥品，防止濫用。8. 出現(xiàn)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤凡涣挤磻?yīng)檢測中心報(bào)告。9. 切忌無病預(yù)防用藥，尤其是孕婦。10. 注意藥物相互作用。11. 關(guān)注非處方藥目錄變化。,,第5章 藥物臨床研究,主要內(nèi)容 藥物臨床研究的基本條件 I期臨床試驗(yàn)研究 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究人體生物利用度和生物等效性研究,第一節(jié) 藥物臨床

58、研究的基本條件,臨床試驗(yàn)（clinical trial）定義,指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評價、老藥重新評價以及新的臨床用藥方案研究等。,藥物臨床研究的基本條件,新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn)：新藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒

59、理學(xué)研究，然后呈報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。,藥物臨床研究的基本條件,臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及科研能力。,藥物臨床研究的基本條件,藥物臨床試驗(yàn)中必須遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必

60、須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案；臨床試驗(yàn)方案必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開展必須遵守國家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗(yàn)前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書。,藥物臨床研究的分類,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)特征。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究

61、設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。,藥物臨床研究的分類,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,藥物臨床研究的分類,生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度研究的方法，以藥

62、代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人體試驗(yàn)。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類1和2的新藥：臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期為20～30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對；局部

63、用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動力學(xué)研究。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對；緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對；單一活性成分注射劑，臨床試

64、驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對；多組分注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例（試驗(yàn)藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18 ~ 24例；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。,第二節(jié) Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究,Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的,研究人體對新藥的耐受程度，確定藥物的安全

65、劑量范圍及其藥代動力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)安全有效的用藥方案的制定提供科學(xué)的依據(jù)。,Ⅰ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容,人體耐受性試驗(yàn)：觀察人體對藥物的耐受程度，也就是研究人體對新藥的最大耐受量或最大安全劑量以及試驗(yàn)期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)。人體藥代動力學(xué)研究：通過給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度的動態(tài)經(jīng)時變化特點(diǎn)，研究新藥的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程的規(guī)律。,人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,受試對象：選擇年齡18 ~ 40歲的

66、健康志愿者（必要時也可選擇少量輕癥患者）為受試對象；通常男女各半，試驗(yàn)人員應(yīng)注意性別與藥物耐受性有無明顯差異。試驗(yàn)前經(jīng)體檢驗(yàn)證符合要求者方可參加試驗(yàn)。某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心率失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試驗(yàn)。,人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,初始劑量的確定方法：有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/2起始量作為初始劑量；有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/4起始量作為初始劑量；同類藥臨

67、床有效量的1/10作為起始量；無臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，可用臨床前動物試驗(yàn)結(jié)果推算，①Black well法：初始劑量不超過敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Black well法：兩種動物L(fēng)D50的1/600及兩種動物長期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感動物的最有效劑量的1% ~ 2%及同類藥物臨床治療量的1/10。,人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,最大劑量的確定方法：以

68、臨床應(yīng)用的同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物）單次最大劑量；采用臨床前動物長期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10；）采用臨床前動物急性毒性試驗(yàn)的最大耐受劑量的1/5 ~ 1/2。,標(biāo)準(zhǔn)體重動物的由動物a到動物b的mg·kg-1 劑量折算表（表中數(shù)值為換算系數(shù)Rab）,注：例1 已知150 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量=

69、Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）犬的用藥劑量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的劑量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3 已知8 kg（ 標(biāo)準(zhǔn)體重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老齡鼠的用藥劑量。（1）查表2，犬a(chǎn)行，小鼠

70、b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的劑量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）現(xiàn)22 g小鼠與標(biāo)準(zhǔn)體重相差不到20%，按體重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重W標(biāo)=20 g，實(shí)際體重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故劑量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，與前劑量相差不到3%；（3）38 g老齡鼠：根據(jù)