免疫性流產

1、免疫性流產現代生殖免疫學認為，妊娠是成功的半同種移植過程，在母體免疫功能正常時，既保護母體不受外來微生物的侵犯，又對宮內胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應，并維持妊娠的繼續(xù)。自然流產連續(xù)發(fā)生二次或二次以上者為反復性自然流產(RSA)，約占總妊娠數的0.5%～3%，其發(fā)病機制復雜，涉及遺傳學、生殖內分泌學等多種病因，原因不明者約占41.18%～60.00%，其中80%與免疫因素有關。其原因可能涉及以幾個方面：1從免疫學的角度來看，胎兒是一個半非

2、己同種移植物，由于母胎雙方免疫不適應引起母體對胎兒的排斥而致流產是可能的。滋養(yǎng)細胞特異性抗原、血型抗原以及母體自身的免疫系統(tǒng)狀況等都可能與流產有關。若母胎間Rh血型不合，胎兒Rh陽性紅細胞進人Rh陰性母體內，引起母體產生抗胎兒Rh陽性紅細胞的抗體，此抗體能通過胎盤進入胎兒體內，與胎兒Rh陽性紅細胞結合，激活補體，吸引巨噬細胞及NK細胞，從而將胎兒紅細胞裂解破壞，可引起流產等免疫性疾病。此外，ABO血型不符也可使母體產生針對胎兒血型的抗體

3、，部分抗體可通過胎盤進入胎兒血循環(huán)而導致溶血。2妊娠期母體T淋巴細胞亞群的變化，可使孕婦對胎兒免疫反應性降低，保護胎兒免受母體的排斥。正常妊娠過程中，早期為了保持母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定，清除入侵的微生物[8]，需要滋養(yǎng)層細胞分泌Th1相關細胞因子，對妊娠起免疫防御作用，因此需要一定量的Th1型細胞因子，如IFNγ，IL2。IFNγ可調節(jié)蛻膜螺旋狀動脈平滑肌的基因，促進包括血管腔增大，血管延伸和分枝等方面的蛻膜螺旋狀動脈重塑；而且IFN

4、γ在抗病毒感染方面有重要作用，尤其是在抗人類巨細胞病毒(HCMV)方面；而在妊娠的中后期，滋養(yǎng)層免疫細胞的核心任務是維持母體免疫細胞對入侵的各種外來的抗原的耐受，此時，就需要滋養(yǎng)層分泌大量的以IL4為代表的Th2相關細胞因子來維持這種平衡。IFNγ作為Th1相關細胞因子介導細胞免疫為主的免疫應答，會對胎兒具有直接和間接的損傷作用。例如，抑制滋養(yǎng)層細胞生長，介導滋養(yǎng)層細胞凋亡，抑制胎盤和胎兒發(fā)育，阻塞胎兒血供，以及激活對胎盤有細胞毒性作用

5、的細胞等。在對自發(fā)性流產患者的研究中，發(fā)現自發(fā)性流產患者妊娠早期分泌的細胞因子是以IL4為代表的Th2細胞因子為主；而在妊娠中后期，則是以IFNγ，IL2等Th1細胞因子分泌為主，這一過程正好與正常妊娠相悖。而中后期的流產則是依賴于穿孔素和細胞因子向Th1方向漂移。3妊娠期母體主要產生封閉性抗體(antiphospholipidantibodyAPLA)，此抗體使胎兒免受母體致敏淋巴細胞的攻擊，封閉母體淋巴細胞針對父方抗原產生的細胞毒性

6、移動抑制因子。封閉抗體是人類白細胞抗原(HumanLeukocyteAntigenHLA)、滋養(yǎng)層及淋巴細胞交叉臨床上對于反復性自然流產的患者，進行APLA的檢測是非常必要的。對于APLA陰性的患者，可有針對性地選用丈夫淋巴細胞主動免疫療法，因為這些患者的流產次數越多，體內免疫系統(tǒng)紊亂越嚴重，若沒有針對性有效的免疫干預，她們很難有機會成為母親。自1981年Tayt和Beer等創(chuàng)立了RSA淋巴細胞主動免疫療法，經過20余年的臨床研究表明，

7、免疫治療確能有效阻止APLA缺乏性RSA。國內外不同學者對原因不明性反復自然流產患者進行淋巴細胞免疫治療后，妊娠成功率達72.73%~86.2%，且未發(fā)現對母、兒的副反應，APLA的陽性率明顯高于治療前，而APLA陽性者再次妊娠的成功率明顯高于陰性者。根據國內外經驗，對于反復性自然流產的患者先進行APLA檢查，如果APLA陰性，則采用丈夫淋巴細胞主動免疫療法。具體療程為妊娠前注射治療34次，復查APLA，如APLA轉為陽性，則可計劃受孕

8、（包括監(jiān)測排卵、促排卵、人工授精、試管嬰兒等），如APLA仍為陰性，則需繼續(xù)注射治療，直至APLA轉為陽性后再考慮受孕，妊娠后加強注射治療3次。大量研究證實淋巴細胞免疫治療RSA有效安全，并且APLA對再次妊娠結局有良好的預示價值。4此外，在正常孕婦血清中還可檢測到抗父方淋巴細胞的細胞毒抗體，在妊娠過程中持續(xù)存在，隨著妊娠次數的增加而增高，而習慣性流產患者血清中多測不到這種抗體，若給患者注射其丈夫的淋巴細胞，產生抗丈夫淋巴細胞的細胞毒抗

9、體，可提高受孕的成功率。5NKT細胞是上世紀80年代發(fā)現的一種既表達T細胞表面受體(TCR)Vαβ，又表達有NK1.1抗原的細胞，故稱之為NKT細胞。NKT細胞是一類不同于傳統(tǒng)T、B或NK細胞的異質性淋巴細胞群體，其細胞表面表達有恒定的T細胞受體(TCR)和高度變化的NK受體。NKT細胞具有高度的CD1d限制性；具備迅速產生大量細胞因子的能力，并且呈非排他性細胞因子分泌；此外，NKT表達有FASL可以殺傷FAS＋的細胞，也可以通過分泌穿

10、孔素對靶細胞產生溶細胞效應。綜上，NKT細胞的Th1、Th2、CTL功能。有學者稱其為“一胞三役”。在正常妊娠過程中滋養(yǎng)層NKT細胞數量會隨著時間的推移發(fā)生下降，并且在妊娠早期是以成熟型為主，分泌以IFNγ，IL2為代表的Th1相關細胞因子為主，而在妊娠中后期成熟型比例逐漸下降，分泌的細胞因子也是以IL4為代表的Th2相關細胞因子為主；而在自發(fā)性復發(fā)性流產過程中，NKT細胞數量會隨著時間的推移反而呈上升趨勢，并且在妊娠的早期是以非成熟型