1.糖皮質激素受體拮抗劑ru486導致大鼠腹腔巨噬細胞易感化及其機制;2.糖皮質激素誘導細胞內pkcα蛋白增多的機制

1、第二軍醫(yī)大學博士學位論文1.糖皮質激素受體拮抗劑RU486導致大鼠腹腔巨噬細胞易感化及其機制;2.糖皮質激素誘導細胞內PKCα蛋白增多的機制姓名：朱曉燕申請學位級別：博士專業(yè)：病理學與病理生理學指導教師：徐仁寶;盧建20040401第二軍醫(yī)土學博士學位論文 朱晚藍1 ．糖皮質激素受體拮抗劑R U 4 8 6 導致大鼠腹腔巨噬細胞易感化及其機制2 ．糖皮質激素誘導細胞內P K C o t 蛋白增多的機制中文摘要我們實驗室以往的研究發(fā)現(xiàn)，應

2、激、全身炎癥反應綜合癥( s y s t e m e t i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 、多器官功能障礙綜合癥( m u l t i p l eo r g a nd y s f u n c t i o ns y n d r o m e ，M O D S ) 時糖皮質激素受體( g l u c o c o r t i c o i d

3、r e c e p t o r ，G R )特異結合明顯減少，且病情越重，G R 特異結合減少的幅度越大，進一步研究發(fā)現(xiàn)預先給大鼠注射R U 4 8 6 阻斷G R 后再給予內毒素或放血，則大鼠的炎癥變化明顯加重，因此本實驗室范杰、徐仁寶等提出G R 結臺降低，體內抗炎機制減弱可能是S I R S 、M O D S 發(fā)生的一個機制。作者認為這結果還提示注射R U 4 8 6 可能使機體的白細胞處于易感狀態(tài)( p r i m i n g

4、s t a t e ) ，使得機體對“第二次打擊”的抵抗力下降。為證明這一點，本論文第一部分的工作首先利用注射R U 4 8 6 導致G R阻斷的大鼠模型，選擇炎癥介質一氧化氮( n i t r i c o x i d e ，N O ) 為指標，觀察腹腔巨噬細胞是否處于易感狀態(tài)。結果發(fā)現(xiàn)注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細胞1 2 h 內生成N O 的基礎量以及用脂多糖( L P S ) 處理1 2 h 后所生成N O 的量均明顯高于

5、對照大鼠，說明注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細胞確實處于易感狀態(tài)。白細胞易感化的機制非常復雜，不同的刺激因素導致不同的細胞易感化的機制各不相同。已有的研究結果提示G 蛋白活化、磷脂酶D ( P L D ) 活化、[ C a z + ] i升高及酪氨酸激酶活化等都可能與白細胞易感化有關。作者前一階段的研究表明蛋白激酶C ( p r o t e i n k i n a s eC ，P K C ) 矛I ] [ C a 2 + 】i 在

6、機體的易感化中起著重要作用，因此本論文重點研究了注射R U 4 8 6 引起的巨噬細胞的P K C a 年I ] [ C a 2 + 】i 的變化。結果發(fā)現(xiàn)注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細胞的【C a 2 + ] i 和P K C c t 蛋白均明顯高于對照大鼠。以往的實驗表明注射R U 4 8 6 阻斷G R 的同時，還使大鼠體內的糖皮質激素( g l u c o c o r t i c o i d ，G C ) 顯著增高。因此

7、本文采用單側腎上腺切除( A d x l ) 注射R U 4 8 6 的模型( 本實驗室的前期工作表明給A d x l 大鼠注射R U 4 8 6 能夠顯著降低注射R U 4 8 6 引起的血漿G C 濃度的升高) ，進一步探討G R 阻斷和G C 在巨噬細胞易感化過程中的作用。結果顯示A d x l 不同程度地降低了注射R U 4 8 6 大鼠P M 的N O 蝴[ C a 2 + ] i 增多的水平。同時可使P K C a 增多完全