自由能計算用于環(huán)糊精性質及藥物分子包結機理研究.pdf

1、環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)“內疏水、外親水”的性質使得它可以和許多客體分子形成包結物，在食品、制藥等眾多領域都有廣泛的應用。雖然很多實驗手段可以檢測環(huán)糊精的包結過程，但是對于包結機理仍然存在很多不清楚的問題。而分子模擬方法則可以在原子水平上研究環(huán)糊精的結構性質、包結機理、結合自由能等。本論文采用分子模擬的方法對環(huán)糊精及其包結體系進行了研究，主要內容包括以下幾個方面：
　　 (1)在研究天然環(huán)糊精性質的過程中，β－環(huán)

2、糊精溶解度的特異性引起了廣泛的關注。為了解釋這一實驗現(xiàn)象，采用分子動力學模擬分別研究了α-、β－和γ-環(huán)糊精在水溶液中的行為。結果表明β-環(huán)糊精由于大口端糖單元間氫鍵的作用，使其大環(huán)結構剛性明顯增強，引起水化層的結構化程度增高，熵的代價降低了β－環(huán)糊精在水中的溶解性。進一步利用自由能微擾的方法計算了α-、β-和γ-環(huán)糊精的水化自由能△Ghyd，即環(huán)糊精分子從真空轉移到水溶液過程中的自由能變化。但是從水化自由能的結果來看，△Ghyd隨著α

3、-、β-、γ-環(huán)糊精的順序逐漸變化，β－環(huán)糊精并沒有顯示出它的特異性。因此，β－環(huán)糊精溶解度的反?，F(xiàn)象不能僅從水化自由能方面進行解釋，這有可能是由于沒有考慮到環(huán)糊精在溶液中的自聚集行為引起的。
　　 (2)環(huán)糊精分子在與客體分子進行包結時，除了以1:1的比例形成包結物外，還可以形成2:1或2:2的包結物，甚至是n:1式的輪烷分子項鏈，因此研究兩個環(huán)糊精分子的聚集方式很重要。采用分子動力學方法模擬了天然α－、β－、γ－環(huán)糊精二聚體

4、以及6-O-(4-hydroxybenzoyl)-β-CD(HB-β-CD)二聚體在真空和水溶液環(huán)境下的結構和相互作用。利用自由能微擾方法計算了三種取向二聚體的結合自由能，以判斷其穩(wěn)定性差異。結果表明，在真空中由于分子間氫鍵作用，三種天然環(huán)糊精均以大口端－大口端為優(yōu)勢穩(wěn)定取向，在溶液中時，三種天然環(huán)糊精二聚體平衡后的結構因受到水的影響發(fā)生了很大的變化，且穩(wěn)定性降低，而兩個HB-β-CD形成的相互包結的二聚體結構變化不大。自由能計算的結果

5、表明，無論在真空還是溶液中，由于包結作用HB-β-CD二聚體的小口端－小口端為明顯的優(yōu)勢取向，且穩(wěn)定性要遠遠大于天然β－環(huán)糊精二聚體。
　　 (3)甾類化合物廣泛存在于動植物體內，對動植物的生命活動起著極其重要的調節(jié)作用。但是它們的溶解度較低，生物適應性較差，因此大大限制了它們在醫(yī)藥方面的應用。為了克服這些缺點，可采用環(huán)糊精及其衍生物作為載體與其形成內包含復合物，從而增加它們的溶解度與適應新。但是，包結機理以及包結物的具體結構信

6、息還不是非常明確。因此，本工作采用分子動力學、自適應偏置力和自由能微擾的方法研究了氫化可的松(Hyc)、黃體酮(Pro)、睪丸激素(Tes)經由兩種可能的取向(I和II)穿過β－環(huán)糊精空腔時自由能的變化。采用自適應偏置力方法計算得到的自由能在包結過程中的變化曲線表明，對于Hyc和Tes，取向I(甾核中A環(huán)進入環(huán)糊精空腔)是有利的，此時Hyc和Tes的A環(huán)進入環(huán)糊精空腔形成部分包結模式；但是對于Pro，取向II(甾核中D環(huán)進入環(huán)糊精空腔)

7、是有利的，并且出現(xiàn)了兩種包結模式，即部分包結和深入包結；無論是哪種取向，β－環(huán)糊精對三種甾類化合物的結合能力為：Pro>Tes>Hyc，這與實驗結果一致，而這一結果也得到了我們采用自由能微擾方法計算相對自由能變化結果的支持。將自由能分解為不同自由能組分項可知，優(yōu)勢取向的包結驅動力主要為范德華作用。另外，采用分子動力學模擬考察了各穩(wěn)態(tài)點包結結構的穩(wěn)定性。結果還表明，Pro-β-CD的熱力學最穩(wěn)定構型和第二極小點附近構型之間可以相互轉化，這

8、種現(xiàn)象在Hyc-β-CD和Tes-β-CD包結物中并不存在。
　　 (4)丙咪嗪是三環(huán)類抗抑郁藥物，但是在治療過程中顯示出一定的毒副作用，為了減少副作用的傷害，可采用β－環(huán)糊精作為賦形劑進行包結。為了研究丙咪嗪和環(huán)糊精分子的各種可能包結模式，我們采用分子動力學方法與自由能微擾方法結合研究了真空和溶液中環(huán)糊精和丙咪嗪以摩爾比分別為2:1、1：1和1:2所形成包結物的性質，其中1:1的情形，又根據(jù)包結丙咪嗪的不同部位分為三種模式。首

9、先對所有五種初始結構在真空和溶劑分別進行平衡分子動力學模擬，結果表明除了1:2模式的包結物，其余四種均能穩(wěn)定存在。基于所得到的平衡結構和所設計的熱力學循環(huán)過程，利用自由能微擾方法計算相應的結合自由能，尋找優(yōu)勢包結模式和包結位點。結果表明無論真空還是溶液中，環(huán)糊精和丙咪嗪的摩爾比為2:1時形成的包結物最穩(wěn)定，環(huán)糊精與苯環(huán)間的范德華作用以及兩環(huán)糊精大口端間形成的分子間氫鍵是穩(wěn)定性的主要因素。另外，三種1：1包結模式在真空中的穩(wěn)定性相當，沒有