固相有機合成與裂解反應動力學研究.pdf

1、組合化學是根據(jù)組合原理在短時間內(nèi)將不同構建模塊以共價鍵系統(tǒng)地、反復地進行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound Library)；然后，運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學，是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機器人結合為一體的技術。 就合成技術而言，組合合成的方法包括固相合成和液相合成兩種。就合成方法來說，組合合成分為混合均分法、平行合成

2、法以及混合試劑合成法等。 固相載體上合成多種小分子有機化合物庫在組合化學研究領域已成為非常重要的一項技術。其關鍵組成部分，固相載體與化合物的連接分子linker在固相有機合成(SPOS)上起著非常重要的作用。在從酸敏感l(wèi)inker上裂解化合物的時候，一般常用的裂解試劑是三氟乙酸(TFA)溶液。然而三氟乙酸在使用蒸發(fā)方法將其從最終產(chǎn)物中除去時是難以實現(xiàn)完全消除的。殘留的TFA存留在產(chǎn)物中，經(jīng)過貯存過程以及溶劑的揮發(fā)，使之濃度升高，

3、這種高濃度的酸可能會使產(chǎn)品分解變質。還有研究發(fā)現(xiàn)，10-100nM濃度的TFA作用于胎鼠的造骨細胞，在24h后能抑制細胞增殖以及減少胸腺嘧啶脫氧核苷的生成。在對關節(jié)軟骨細胞和幼鼠頭蓋骨成骨細胞的培養(yǎng)過程中也發(fā)現(xiàn)了類似的結果，表明TFA并不只對一種細胞有毒性。所有這些發(fā)現(xiàn)表明在高通量篩選中，殘留的微量TFA能引起嚴重的假陽性或假陰性的結果，因此必須尋找TFA的替代物來解決這一問題。相比之下，作為一種生物兼容性比較好的試劑，HCl比較容易從

4、產(chǎn)物中除去，利用簡單揮發(fā)的方法就可實現(xiàn)。即使在產(chǎn)物中有殘留，也不會降解產(chǎn)物或對以后的生物活性篩選產(chǎn)生影響。 因此，如果鹽酸溶液可以進行這種酸敏感l(wèi)inker的裂解反應以取代TFA，將是一個非常好的裂解試劑，對樹脂的再生也有重要的意義。本課題通過監(jiān)測動力學過程，首次詳細研究HC1作為裂解試劑在固相有機合成裂解反應中的應用。 官能團的轉化在有機合成反應中占有非常重要的地位，它不僅關系到合成步驟的選擇，還直接影響產(chǎn)物的純度以及

5、產(chǎn)率。Mitsunobu反應是有機合成中比較常用的用來進行官能團轉換的反應，因為它的反應條件比較溫和，使反應較易進行。它是在三苯基磷(Ph3P)和偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或偶氮二碳酸二異丙酯(DIAD)作用下，伯醇、仲醇與酚發(fā)生親核取代反應，稱為Mitsunobu偶聯(lián)反應，是生成混合醚的一種重要方法。Mitsunobu反應已經(jīng)被證明是一個有效形成C-O，C-N，C-C，C-X鍵的方法。其優(yōu)點是：反應條件溫和：立體選擇性好；適用于帶各

6、種官能團的底物。反應條件溫和以及很好的立體選擇性使它成為有機合成上非常重要的合成方法，在組合合成上有很高的利用度。盡管如此，Mitsunobu反應也有一些局限，比如通過此反應制得醚類化合物的反應產(chǎn)率不是很高(文獻報道在60％-80％居多)，而且純化的方法對化合物庫的合成不太現(xiàn)實。 傅立葉變換紅外光譜(FTIR)儀是現(xiàn)代化學試驗最常規(guī)的分析儀器之一，廣泛用于有機合成的定性及定量分析，近年來FTIR分析及其新技術在SPOS中的應用非