新型鎳金屬配合物的化學核酸酶活性及其在癌癥治療中的潛在應用.pdf

1、人工核酸酶又稱為化學核酸酶,它是一類由人工設計、合成的DNA或RNA定位斷裂工具。開展化學核酸酶的研究無論是在理論上還是在實際應用中都具有十分重要的意義。本論文考察了九個結構相近大環(huán)席夫堿鎳配合物(NiL1a-3a,NiL1b-3b, NiL1c-3c)與DNA之間的相互作用。在過氧化氫的存在下,NiL1a-3a和NiL1b-3b均可在近生理條件下(37℃,pH 7.0)切割DNA。其中NiL3b顯示出最強的DNA切割能力。機理研究顯示

2、配合物NiL3b與質粒DNA之間的切割反應涉及到的活性氧基團為羥自由基。在無過氧化氫存在時,只有Ni3a在特定的條件下(酸性或弱酸性、低離子強度以及高配合物濃度)表現(xiàn)出了一定的DNA切割能力。對于NiL1c-3c而言,無論是有無過氧化氫存在均沒有明顯的DNA切割能力。 此外,本論文還考察了配合物NiL1a-3a及NiL1b-3b對G-四聯(lián)體的穩(wěn)定作用以及對端粒酶活性的抑制作用。由于端粒酶特異地表達于大部分腫瘤細胞,并且為大多數(shù)腫

3、瘤細胞持續(xù)分裂所必需,因此抑制端粒酶活性就成了一種治療腫瘤的特異靶點。G-四聯(lián)體不能作為端粒酶的底物,從而抑制了其活性。這一發(fā)現(xiàn)使G-四聯(lián)體成為抗腫瘤藥物的新靶點,而能促使G-四聯(lián)體形成或穩(wěn)定該結構的物質則可能對癌癥有潛在的治療意義。結果表明上述六種配合物中僅Ni3a能在-定程度上穩(wěn)定G-四聯(lián)體以及抑制端粒酶的活性,結合它的DNA損傷能力,因此它可以作為一種毒性很小的端粒酶活性抑制藥物,同時也可以作為一種先導化合物來合成既能有效抑制端粒