hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白抑制劑的理論預(yù)測研究.pdf

1、候選藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄，ADME）和毒性(T)的優(yōu)劣是藥物研發(fā)是否成功的關(guān)鍵因素，因此在藥物開發(fā)的早期對化合物的ADMET進(jìn)行評價(jià)和優(yōu)化具有重要的意義。本論文擬圍繞hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白這兩個與ADMET密切相關(guān)的蛋白展開研究，構(gòu)建hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白的抑制劑預(yù)測模型，并研究受體-配體相互作用機(jī)制。
　　阻礙hERG鉀離子通道可能會導(dǎo)致長QT綜合癥、心律失常甚至猝死，因此為減少

2、藥物潛在的心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)而對hERG編碼的鉀離子通道毒性預(yù)測是十分必要的。在第一部分中，我們首先構(gòu)建大量的藥效團(tuán)模型，然后使用遞歸分割方法確定了多個對hERG鉀離子通道抑制劑和非抑制劑具有最優(yōu)分類效果的藥效團(tuán)模型，最后通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法（支持向量機(jī)、樸素貝葉斯）構(gòu)建了基于多藥效團(tuán)的分類預(yù)測模型。最優(yōu)的支持向量機(jī)模型對訓(xùn)練集的預(yù)測精度為84.7％，對測試集和外部驗(yàn)證集的預(yù)測精度均為82.1％;該模型能準(zhǔn)確預(yù)測測試集中83.6％的抑制劑和78

3、.2％的非抑制劑。此外，我們對重要的藥效團(tuán)模型進(jìn)行了聚類分析，并通過分析具有代表性的藥效團(tuán)來描述hERG鉀離子通道與配體間的多種相互作用機(jī)制。
　　多藥耐藥現(xiàn)象是當(dāng)今治療惡性腫瘤失敗的主要原因之一，乳腺癌耐藥蛋白在多藥耐藥性起著至關(guān)重要的作用，其過量表達(dá)可能會導(dǎo)致藥物達(dá)不到預(yù)期的療效。在第二部分中，我們首先收集了860個乳腺癌耐藥蛋白抑制劑和非抑制劑，并通過模擬退火和隨機(jī)森林方法從大量的分子描述符中進(jìn)行特征選擇，并確定了36個重要