重大藥害事件

1、重大藥害事件,“Any injury resulting from medical interventions related to a drug”,,定義,藥害事件泛指由藥品使用導致的患者生命或身體健康損害的事件，包括藥品不良反應以及其他一切非預期藥物作用導致的意外事件。相對于藥品不良反應，藥害事件概念的內涵和外延都被擴大。國際上將其定義為“any injury resulting from medical interventio

2、ns related to a drug” ，意即藥害既包括非人為過失的不良反應，也包括人為過失導致的其他負面藥物作用。,,,,,藥害案例,反應停事件,Thalidomide Tragedy,,反應停簡介,反應停（Thalidomide）其他名稱：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亞胺 太咪呱啶酮主要成分：α-苯酞茂二酰亞胺性狀：片劑分子式：C13H10N2O4功能主治：為一種鎮(zhèn)靜劑(sedative)，對于各型麻風反應如發(fā)熱、結節(jié)

3、紅斑、神經痛、關節(jié)痛、淋巴結腫大等，有一定療效，對結核樣型的麻風反應療效稍差。對麻風本病無治療作用，可與抗麻風藥同用以減少反應不良反應：本品有強烈致畸作用(Teratogenic effect)，妊娠婦女禁忌(Contraindication for pregnant women)。非麻風病病人不應使用此藥。不良反應有口干、頭昏、倦怠、惡心、腹痛、面部浮腫等。,,反應停事件,上世紀60年代前后，歐美至少15個國家的醫(yī)生都在使用這種藥治

4、療婦女妊娠反應(Pregnancy reaction)，它成了“孕婦的理想選擇” 。,許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形（phocomelia）”。1961年，這種癥狀終于被證實是孕婦服用“反應停”所導致的。于是，該藥被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達1.2萬名。,經過媒體的進一步披露，這起丑聞的產生是因為在“反應停”出售之前，有關機構并未仔細檢驗其可能產生的副作用。記者的發(fā)現(xiàn)震驚了世界，引起了公眾的極大憤怒，并最

5、終迫使沙立度胺（ Thalidomide ）的銷售者支付了賠償。,“反應?！北淮罅可a、銷售，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應停”，其每月銷量達到了1噸的水平。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到“反應?！?。,,,,20世紀最嚴重的藥害慘案,,,致病原因,致畸原因是沙利度胺左旋體易發(fā)生酶促反應水解產生苯二甲酰谷氨酸，其會滲入胎盤干擾胎兒葉酸生成而致畸，而右旋體不會。,左旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風病，骨瘤，止孕吐，致畸

6、右旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風病，骨瘤，止孕吐，不致畸,The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid, which can infiltrate into the placenta and interfere with folic ac

7、id production, while lextrotatory do not.,,美國女英雄—Frances Kelsey,1960年9月，負責受理反應停上市申請的美國FDA官員Frances Kelsey懷疑該藥對孕婦有不良反應而影響胎兒的發(fā)育。盡管當時制藥公司答復他們已經研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)問題，但是Frances Kelsey堅持要更多的研究數(shù)據(jù)加以證明，婦女權益組織也紛紛向她施壓，認為她不應該阻擋這一

8、救女性妊娠反應于水火的良藥上市。直至事件發(fā)生，美國因此而避免了短肢畸形嬰兒的大量出生。為此， Frances Kelsey榮獲了肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的獎章。,,反思與教訓,科學的落后（ Scientific backwardness ）：在當時，一方面，科學界尚不知手性化合物之間會存在巨大差異；另一方面，即使知道它們的差異，由于檢測手段的落后，也無法分辨哪個是左手化合物，哪個是右手化合物。,審批制度不完善（ The examinati

9、on and approval system is imperfect ）：由于生產商急功近利，沒有做任何的人體實驗，僅僅在小鼠身上草草試驗，同時，廠商也刻意隱瞞了藥物的一些副作用，便釀成了1.2萬畸形兒的悲劇。,在新藥審批環(huán)節(jié)絕不可馬虎，這也是國家出臺GDP、GMP、GLP等藥品管理法規(guī)的原因。也是當今社會對于新藥的研發(fā)審批上市有這么多步驟和條件的原因。,反思,教訓,藥害案例,關木通事件,馬兜鈴酸腎病事件,caulis aristol

10、ochiae manshuriensis, CAM,Aristolochic acid nephropathy,事件始末,,,龍膽瀉肝丸是個歷史悠久的古方，原配方的藥味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，這兩類木通均不含馬兜鈴酸。但在20世紀30年代，東北盛產的關木通首次進入關內，并逐漸占領了市場。到了80年代已被全國廣泛應用，于是白木通退出市場，難以尋覓。1990年的《中國藥典》，衛(wèi)生部干脆把龍膽瀉肝丸組方中的

11、其他類木通全部槍斃，關木通成了“木通族”惟一合法的身份。悲劇進一步深化！,白木通（不含馬兜鈴酸）,關木通,關木通含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid )，對腎臟有較強的毒性，可以損害腎小管功能，導致腎功能衰竭(kidney failure)。中毒癥狀表現(xiàn)為上腹不適，繼而嘔吐、頭痛、胸悶、腹脹隱痛、腹瀉，或面部浮腫、尿頻、尿急，逐漸周身浮腫、神志不清等。中毒主要原因為過量服用和久服。,事件結果,2003年前，國內馬兜鈴酸腎

12、病的患者已經大面積存在，但因為個案的分散性，人們沒有把事件系統(tǒng)的聯(lián)系在一起思考。2003年2月，新華社記者朱玉《龍膽瀉肝丸是清火良藥還是“致病”根源？》等系列報道，頓時震驚了國家藥監(jiān)局和眾多的“龍膽丸”受害者。,北京市2003年受理的馬兜鈴酸腎病索賠案不下7起。2004年2月，長期服用龍膽瀉肝丸致病的吳淑敏等28人，集體起訴擁有335年歷史的老字號——北京同仁堂。但大部分的索賠訴求，最后均以碰壁或者敗訴告終。（同仁堂認為自己不該是

13、起訴的主體，因為“在龍膽瀉肝丸事件上為消費者盡到了法定的責任和義務”，他們生產的龍膽瀉肝丸是嚴格按照《中國藥典》配方的。）,2003年4月1日，國家藥監(jiān)局印發(fā)《關于取消關木通藥用標準的通知》，決定取消關木通的藥用標準，龍膽瀉肝丸等“關木通制劑”必須憑醫(yī)師處方購買；責令該類制劑的生產限期用木通科木通替換關木通。后來的2005年版《中國藥典》已不再收載關木通、廣防己、青木香三個品種（均含馬兜鈴酸）。,,,,評論與反思,1990版《中國藥典

14、》將古方龍膽瀉肝丸中的木通以關木通替換，雖然存在歷史沿襲的因素，當時衛(wèi)生部領導下的藥典委員會也難辭其咎。更嘆息后來的藥監(jiān)在藥品注冊中過之而無不及。,,,在研究中草藥有效成分及藥理活性的同時，應加強對中草藥有毒成分的研究與關注，確保中草藥的安全使用。,《中國藥典》應在科學論證的基礎上及時修訂，才能起到保障人民用藥的安全、有效的作用。,,中草藥實施“GDP”是杜絕類似悲劇重演的必要措施，是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的前提條件,,藥害案例,魚腥草

15、注射劑事件,Houttuynia injection incident,成份：鮮魚腥草性狀：本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體。功能主治:清熱，解毒，利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。用法用量:靜脈滴注，一次20～100ml，用5～10％葡萄糖注射液稀釋后應用，或遵醫(yī)囑。,魚腥草注射液的發(fā)展,早在上世紀60年代，我國科技人員即開始魚腥草注射劑的研制，70年代開發(fā)成功并上市使用。,輝煌史,該藥是臨床常用抗菌藥物，

16、在抗病毒、退熱等方面療效可靠、速度快，具有不產生抗藥性、價格低廉等優(yōu)點，被稱作“中藥抗生素(Chinese medicine antibiotic)”。這被視為傳統(tǒng)中藥發(fā)展為現(xiàn)代中藥制劑的成功典范之一。,2003年“非典（Severe acute respiratory syndrome (SARS)）”期間，魚腥草注射液是衛(wèi)生部從上萬種中藥中推薦的8種抗SARS中藥之一。之后又被推薦用于抗擊禽流感。由于是為數(shù)不多療效確切的藥物之一，功

17、勛卓著，曾被譽稱為“非典功臣”。,魚腥草注射液的發(fā)展,衰退史,2003年8月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心在第四期《藥品不良反應信息通報》中通報了魚腥草注射液的嚴重不良反應；,2006年2月22日，浙江省金華市一4歲女孩，因治療呼吸道感染[RTI(respiratory tract infection)]，在靜脈滴注魚腥草注射液過程中出現(xiàn)抽搐昏迷(Convulsions coma)的嚴重不良反應，后昏迷達3個多月，經搶救脫離危險。3月9日，

18、金華市全市范圍叫停同一批次的魚腥草注射液。,2006年4月8日，湖北省漢陽市一3歲男孩在靜脈滴注魚腥草注射液過程中出現(xiàn)了過敏性休克(anaphylactic shock)的不良反應，導致死亡。5月28日，武漢市衛(wèi)生局緊急發(fā)文，要求有心臟病史、藥物過敏史者和10歲以下患兒，暫停使用魚腥草類注射劑。,2006年6月1日，國家局印發(fā)《關于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》，決定暫停使用和審批魚腥草類的7個注射劑。,真正原因,魚腥草

19、注射液由中藥魚腥草提取制成，和所有的中藥注射液一樣，魚腥草注射液經過人工提取時，受技術限制難以達到純制劑的要求，植物蛋白無法除盡，容易造成過敏反應。并且沒有引起有關部門的足夠重視，所以才釀成了今天的悲劇。,嚴重影響,魚腥草緊急叫停后，100余家魚腥草注射劑生產廠家處于停產或半停產狀態(tài)，直接經濟損失20億。大部分以此產品為主的企業(yè)面臨倒閉，至少4萬名員工將失業(yè)、10萬名種植魚腥草的山區(qū)農民將失去經濟收入。,累同該事件前后發(fā)生的刺五加、

20、雙黃連、清開靈等中藥注射劑事件，使中藥現(xiàn)代化理論(Modernization theory of traditional Chinese medicine)受到重創(chuàng)，中藥注射劑的公信力受到廣泛質疑，部分中藥注射劑被封殺或者限制使用?！皬U中”和“挺中”的爭議至今仍未蓋棺定論。,,,評論與反思,魚腥草注射液系列藥品叫停事件給中藥制劑行業(yè)敲響了警鐘，突出反映了我國目前中藥安全性研究較為薄弱，反映了注射劑質量標準仍然有待完善。,但是中藥制劑前景

21、仍然是不可估量的，因此提高產品質量及標準才會擁有更加廣闊的市場空間。企業(yè)藥物做的安心，人們用的才會安心。,,,藥害案例,氨基比林與白細胞減少癥,Aminobilin and leukopenia,【別名】安痛定，復方氨基比林【外文名】Antondine，Aminophenazoneco【適應癥】用于治療發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、神 經痛、風濕痛與痛經等?！咀饔谩拷鉄徭?zhèn)痛作用(Antipyretic and anal

22、gesic effects)較強，緩慢而持久，消炎抗風濕作用與阿司匹林相似。本品因能引起骨髓抑制以及能形成亞硝胺致癌物質，故單用制劑已淘汰。臨床常用的是其復方制劑(Compound preparations)。,【副作用】：可引起粒細胞減少，長期服用，可引起中毒,偶有皮疹和皮炎. 患肝病或病毒性肝炎時，有增加肝臟毒性的危險，應慎用。另有胃腸道損害，如消化不良、粘膜糜爛、胃及十二指腸潰瘍出血等。,,氨基比林,氨基比林是1893年合成的一種

23、解熱鎮(zhèn)痛藥,1897年開始在歐洲上市,約1909年進入美國市場,1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。,臨床檢驗結果為白細胞減少癥、粒細胞減少癥，調查證明二者有因果關系。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。,1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。,,,,,,此藥已使用40年之久！,,氨基比林發(fā)展史,白細胞：

24、是機體防御系統(tǒng)的一個重要組成部分。它通過吞噬和產生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。白細胞減少癥：是指周圍白細胞計數(shù)持續(xù)下降所引起的一組癥狀。典型表現(xiàn)為頭暈、乏力，肢體酸軟，食欲減退，精神萎靡、低熱。,粒細胞減少癥：是一種血液學異常。如未合并感染，則往往無臨床表現(xiàn)。如長期粒細胞減少，部分患者可主訴乏力、困倦。一旦合并感染，則依感染部位不同，出現(xiàn)相應的癥狀和體征。血液中粒細胞數(shù)降低，常使病人對細菌和真菌感染的易感性增高。,白

25、細胞及白細胞減少癥,粒細胞減少癥,,白細胞減少癥,,,1982年，我國衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑、復方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復方氨基比林片劑（凡拉蒙）。,但復方氨基比林咖啡因片、復方金剛烷胺氨基比林片等我國仍在使用。,,,我國情況,,藥害案例,非那西汀、磺胺酏劑致腎毒性,Phenacetin and Sulfonamide Elixir can cause Nephrotoxicity,,非那西

26、汀,【分類名稱】一級分類：神經系統(tǒng)藥物 二級分類：解熱鎮(zhèn)痛藥 三級分類：【藥品英文名】Phenacetin【藥理作用】具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，但無抗炎、抗風濕作用?！窘勺C】1.對本品過敏者、孕婦、哺乳者禁用；2.肝、腎功能不全者禁用；3.有溶血性疾病或其他血液疾病病史者禁用；4.老人和兒童慎用?！静涣挤磻勘酒范拘暂^大，長期或過量應用可發(fā)生溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥，腎乳頭壞死和腎盂轉移性細胞癌。,1878年由Morse

27、發(fā)明，1887年于美國上市，是市場上第一個合成解熱鎮(zhèn)痛藥,1953年發(fā)生的非那西丁致嚴重腎損害事件引起人們對該藥安全性的警覺,1970年出現(xiàn)的非那西丁致尿道癌事件使其安全性進一步受到質疑,最終該藥在上市90余年后全面撤市，壽終正寢,,,,,非那西汀事件始末,,磺胺酏劑事件,由以上案例可以發(fā)現(xiàn)，藥物性腎損害（ Drug-induced kidney damage ）是藥害事件里常見且較為嚴重的不良反應。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官

28、，藥物引起的腎損害日趨增多，主要表現(xiàn)為腎毒性反應、過敏反應。,那么為什么腎臟易發(fā)生藥源性損害？,又該如何預防呢？,腎臟易發(fā)生藥源性損害的原因,疾病預防,提高對本病的警覺：在治療過程中，仔細觀察提高警覺，早發(fā)現(xiàn)早停藥，早治療。,了解所用藥物特點：臨床醫(yī)生應注意加強預防本病的意識掌握藥物的相關知識，合理用藥。,個性化的疾病治療：如對高齡有血容量不足或腎臟存在慢性損害等危險因素的病人，減少藥物劑量或延長用藥間隔。,處理措施：藥物性腎損傷的治療

29、時機及處理措施對預后有重要影響，一般來講如能及時及正確治療，多數(shù)藥物性腎損害患者可以轉危為安，至腎功能可望完全恢復正常。,藥物相互作用,Drug Interaction,有害的藥物相互作用主要指相互作用使得藥物療效減少和/或不良反應增加。例如通過藥物拮抗作用或者不良反應的疊加等方式，使得藥物治療效果減弱、不良反應增加，損害患者的利益。,典型藥物配伍禁忌,典型藥物配伍禁忌,,案例一,患者：68歲，女性。高血壓經過：為了治療高血壓，3

30、年來，一直服用尼非地平（ Nifedipine）和阿替洛爾（Atenolol），血壓控制良好。為了治療腳氣（Beriberi），開始服用異曲康唑（Itraconazole），200mg，一天兩次，每月7日為一療程?？诜?個療程。開始服用異曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫（lower limb edema）而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天浮腫消失。,首先，鈣拮抗劑（ Calcium Antagonists ）的降壓是依靠藥物的血管

31、擴張作用，如果降壓過度，就會產生下肢浮腫的不良反應。而這種不良反應，當血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的幾率就越高。其次，二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝主要與藥物代謝酶P450酶系中的CYP3A4有關。當病人使用伊曲康唑并在體內產生一定的血藥濃度后，就會競爭性抑制CYP3A4 ，導致鈣拮抗劑血藥濃度增高，從而產生了不良反應。,機制,使用注意,①異曲康唑的抑制作用從給藥后持續(xù)性存在，所以服藥時間錯開，也不能避免藥物的不良反應，應盡量避免和這些藥合并用藥

32、。②在必須合并應用的場合，應減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應的發(fā)生。,,案例二,患者：81歲，女性。心率不齊，高血壓。經過：治療心房早搏（premature beat）服用地高辛（ Digoxin ）（0.25mg/日）5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ Atenolol ）（25mg/日）。為了治療支氣管炎（ bronchitis ），服用克拉霉素（ Klaricid ）（1次500mg，1日2次），開始給藥第4天，

33、出現(xiàn)嘔氣和錯亂而住院。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度（ PlasmaConcentration ）為1.0ng/ml，在正常值范圍內，入院時升高到3.7ng/mL。血清肌苷濃度為0.7mg/dl。心電圖顯示QTc間隔延長（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀2日內改善。入院后第3天地高辛的血藥濃度下降到為1.0ng/ml，心電圖也變?yōu)檎！?地高辛是臨床上治療心衰的首選藥物，其安全范圍窄。容易出現(xiàn)嘔吐、心動過緩等中毒癥狀。

34、首先，口服地高辛主要在消化道吸收，部分患者一部分地高辛通過腸道細菌的作用，轉變?yōu)闊oNa-K-ATP酶抑制作用的還原體。而由于克拉霉素抗菌作用導致腸內細菌數(shù)減少，通過腸道細菌作用使地高辛失活這一機制受到抑制，從而地高辛的吸收增加，血藥濃度增加。其次，克拉霉素因抑制P-糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌，減少了地高辛尿中排泄量，導致血中地高辛濃度上升。,地高辛和克拉霉素等合并用藥時，應注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應對血中地高辛濃度和心電圖進行監(jiān)