b藥物效應動力學

1、第三章藥物效應動力學Pharmacodynamics,藥物效應動力學Pharmacodynemics,--研究藥物對機體的作用及 規(guī)律與作用機制藥物的基本作用量效關系與構效關系作用機理,第 一 節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs,血管收縮 心率加快 血壓升高,,NE,?-R,一、藥物作用和藥理效應 (Drug action & Pharmacological effec

2、t),藥物作用: 對機體細胞的初始作用,藥理效應：引起的機體反應 興奮 (Excitation)：功能增強 抑制 (Inhibition)：功能降低,阿托品 M,Glands EyeSmooth muscle Heart Blood vessel CNS,,,選 擇 性,(Selectivity),,(Atropine),二、治療效果Therapeutic Effects,對因治療 對癥治療 補充(替代)治療,副反

3、應 毒性反應 后遺效應 停藥反應 變態(tài)反應 特異質反應,二、不良反應Adverse Reactions，ADR),治療劑量時引起，與治療目的無關的作用藥物本身所固有的作用與藥物的選擇性差有關可預知，難避免,1. 副反應 (Side reaction),,擴瞳,,抑制瞳孔括約肌,,心率?,,解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制,,解痙,,內臟平滑肌松弛,,2. 毒性反應(Toxic reaction, Toxicity)用量

4、過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis),苯巴比妥催眠 ? 次晨頭暈、困倦長期用糖皮質激素?腎上腺皮質功能低下，持續(xù)數(shù)月,3. 后遺效應（After effect）停藥后殘留藥物引起的生物效應,4.

5、 停藥反應 (Withdrawal reaction)突然停藥后原有疾病加重, 也稱反跳 (Rebound reaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高,,5.變態(tài)反應(allergic reaction),免疫反應與藥物原有效應無關與劑量無關用藥理性拮抗藥解救無效致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質等,機理 D + P DP （半抗原） （全抗原）,,青霉

6、素 “燒焦”一個少女,全身皮膚潰爛脫落、整個身體燒得焦黑、面部被燒得慘不忍睹……３月８日，一名深二度燒傷、已奄奄一息的年輕女子被送進青島市立醫(yī)院搶救。令醫(yī)生瞠目結舌的是，１８歲患者的燒傷竟然不是被火燒的，而是服用青霉素后引發(fā)的“自燃”，而且，患者的消化道、腎臟等器官也被嚴重燒傷！經(jīng)過７天搶救，３月１５日上午，患者的各種生命體征終于得到了控制。為了供弟弟妹妹上學，王雪燕一向很節(jié)儉，想著到醫(yī)院看一下少說也得五六十元，她便來到門口的藥店，打

7、算買些藥。藥店里的人問了問她的情況，建議她買兩種藥：青霉素V鉀片和撲熱息痛片。買了藥回到宿舍，王雪燕按照說明書，服下了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。本以為病情很快就能減輕，可是兩個小時過去了，沒有任何好轉。王雪燕心想：“可能是感冒來得太猛了，要加大藥量才好得快?！庇谑?，她又吃了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。就是這6片藥，讓她經(jīng)歷了一場此生從未有過的極度恐懼。,6.特異質反應( idiosyncrasy),少數(shù)病人對藥物特別敏感（

8、或特別耐受），反應性質與反應強度異常 -反應與藥物固有藥理作用及毒性作用一致 -反應嚴重程度與劑量有關 -拮抗藥救治有效 -與遺傳異常有關,遺傳性 G-6-PD缺乏者服用磺胺后可致溶血,,藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用,第 二 節(jié) 藥物劑量與效應關系 Dose-effect Relationship,量效關系,劑量- 效應關系(dose-effect relationshi

9、p)： 藥理效應的強弱與其劑量大小或濃度高低在一定范圍內成比例量效曲線：量反應與質反應,量反應的量效曲線-藥理效應的強弱為連續(xù)性量的變化,最小有效量(閾劑量)效能（efficacy）隨著劑量或濃度的增加，效應相應增強。達到最大效應后，再增加劑量或濃度而其效應不再增強，這一最大效應為最大效能，反映藥物的內在活性效價強度（potency）是指能引起等效反應的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力,量效曲線（Dose res

10、ponse curve）,1、量反應的量效曲線,變異性(variability),最大效應(maximum effect),藥物濃度,效應強度,效能(maximum efficacy),藥物濃度,效應強度,,,作用強度（potency）,,,產(chǎn)生最大效應的能力 反映藥物的內在活性,引起等效反應的相對濃度或劑量 藥物產(chǎn)生同一效應劑量比較,,質反應的量效曲線藥理效應的強弱隨劑量濃度的增減表現(xiàn)為性質的變化,縱坐標為動物反應陽性率半數(shù)有

11、效量ED50是指能使半數(shù)動物產(chǎn)生陽性藥效反應的劑量半數(shù)致死量（LD50或LC50）使半數(shù)動物產(chǎn)生死亡的劑量,a. 區(qū)段反應率b. 累積反應率,,藥物安全性評價,治療指數(shù)(therapeutic index) LD50/ED50安全范圍(margin of safety) ED95～LD5 之間的距離可靠安全系數(shù)(certa

12、in safety factor) LD1/ED99,治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性,第 三 節(jié)藥物與受體 Interaction of Drug and Receptor,Definition of Receptor,任何能與藥物結合產(chǎn)生藥理作用的大分子,一、受體概念,內源性配體,二、受體的特性,藥物和特異性受體結合方式: (1) 離子鍵

13、（ ionic bonds ）(2) 氫鍵（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共價鍵（ covalent bonds ）,Receptor,藥物,受體的特性,靈敏性(sensitivity)特異性(specificity) 飽和性(saturability)可逆性(reversibility)多樣性(multiple-variation),mi

14、li,m(10-3)-micro,?(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18),三、受體與藥物的相互作用 受體結合量與效應的關系： D+R DR E,=,,,受體總量RT = [R] + [DR]， 故： [DR] [D] RT

15、 KD + [D],[D][R] [DR],,KD (解離常數(shù)) =,反應平衡時：,,,,受體相對結合量（[DR] / RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）,,,E [DR] [D] Emax RT KD+[D],=,=,,,,,KD值為EC50時的藥物濃度值,,D = 0,,,,效應為,0,,D,>,,>,K,D,,,,DR

16、 / R,T,= 100%,,達最大效應,,DR / R,T,= 50%,,即,EC,50,時，,K,D,= D,,,,,與受體結合的能力 作用強度 KD反映親和力大小 KD與親和力成反比 pD2 (=-logKD) 與親和力成正比,,親和力 (Affinity),,100% ? ? ? 0,,,內在活性 (Intrinsic activity, ?),,激活受體的能力 效能,藥

17、物與受體的親和力及其內在活性對量效曲線的影響,A圖  a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內在活性（Emax）不等B圖 a,b,c 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內在活性（Emax）相等,激動藥（Agonist） ? = 100％部分激動藥 (Partial agonist) 0% < ? < 100% 拮抗藥 （Antagonist） ? = 0％,四、作用于

18、受體的藥物分類,能與激動藥競爭相同受體，結合是可逆的增加拮抗藥劑量，激動藥量效曲線平行右移激動藥最大效能Emax不變α= 0,競爭性拮抗藥 (Competitive antagonist),拮抗參數(shù):pA2 = -log[I],當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2,非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagoni

19、st, Irreversible antagonist),結合是不可逆的增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用激動藥量效曲線右移，但不平行激動藥Emax下降，量效曲線下移,激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應（%）,五、受體類型 (Receptor classes),,1.G-protein-coupled receptors (G 蛋白耦聯(lián)受體)2. ligand gated ion channels (ionotropic

20、) 門控離子通道型受體（離子通道型受體)3. Receptors with tyrosine kinase activity (具酪氨酸激酶活性受體)4. Intracellular receptors (細胞內受體)5.其他酶類受體,1. G-蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白參與,肽鏈，7個?-螺旋反復穿過細胞膜 氨基酸組成不同導致

21、配體特異性 細胞內部分有GP結合區(qū),G-蛋白 (鳥苷酸結合調節(jié)蛋白)： 細胞膜內側，由?、?、? 亞單位組成 Gs：激活AC cAMP? Gi： 抑制AC cAMP?,,,2. 配體門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-Gated Channels） 配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）,4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜,受體活化

22、 離子通道開放 膜去極化 或超極化,,,,3. 具酪氨酸激酶活性的受體 （Receptors with tyrosine kinase activity） 細胞外段，與配體結合區(qū) 中間段，穿透細胞膜 細胞內段，酪氨酸激酶,配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子,配體與細胞外段結合 構型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化

23、 激活細胞內蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學效應,,,,,,,,4. 細胞內受體 （Intracellular Receptor）,配體 皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,,Effect,六、細胞內信號轉導細胞外信號如何進入細胞內？,通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細胞內第二信使的濃度而發(fā)揮作用,1.

24、cAMP,3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇),Well-Established Second Messengers,2. cGMP,脫敏(desensitization) 長期用激動藥后反應性下降,七、受體的調節(jié),非特異性脫敏：對某類激動藥 脫敏后，對其它受體激動藥 也反應性下降 機制 ? 受體有共同反饋調節(jié)機制 ? 信號傳導通路某共同環(huán)節(jié)被調節(jié),