藥品注冊管理

1、第四章 藥品注冊管理,2012年8月31日德國西部城市施托爾貝格豎起了一尊銅像，銅像底座寫著“紀念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。這一年，是反應(yīng)停（沙利度胺）事件50周年！ 上世紀50年代，德國一家制藥商推出鎮(zhèn)靜劑反應(yīng)停。該藥品對減輕婦女懷孕早期出現(xiàn)的惡心、嘔吐等反應(yīng)有效，于是迅速在多個國家推廣。而此時，美國FDA一位叫弗蘭西斯·凱爾西的審評員也在案頭審查該產(chǎn)品的資料。他發(fā)現(xiàn)資料中有許多不確定的數(shù)據(jù)和其它

2、問題，該藥未被準許在美國上市。后來，使用該藥品的歐洲、澳大利亞、加拿大和日本等先后發(fā)現(xiàn)了新生兒先天四肢殘缺，即海豹嬰兒。經(jīng)科學(xué)證實，其罪魁禍首就是反應(yīng)停。至此，全球已有近一萬名左右因反應(yīng)停引發(fā)的海豹兒出生。 問題： 1．是什么原因?qū)е卤瘎〉陌l(fā)生，美國為什么會幸免于難？ 2．該藥害事件使你得到哪些關(guān)于藥品注冊管理的啟發(fā)。,案例,,,藥品注冊概述,1,,,2,,,3,,,

3、4,,,5,新藥注冊管理,進口藥品、仿制藥品、非處方藥的注冊管理,補充申請與藥品再注冊,藥品注冊有關(guān)規(guī)定與法律責任,,第一節(jié) 藥品注冊概述,一、藥物研發(fā)及其特點,,,,藥物研發(fā)是指藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床使用的整個過程，是一項動態(tài)系統(tǒng)的巨大工程。需要經(jīng)歷以下幾個階段： ① 研發(fā)篩選，包括市場凋查與專利調(diào)查； ② 臨床前研究； ③ 臨床階段； ④ 新藥報批。,藥物研發(fā),,,,,周期長,高科技,高風(fēng)險,高成本,藥物研發(fā)的特

4、點,藥品注冊是指國家藥品監(jiān)督管理部門依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或進口藥品決定的審批過程，包括對申請變更藥品批準證明文件及附件中載明內(nèi)容的審批。,（一）藥品注冊,藥品注冊申請人是指提出藥 品注冊申請并承擔相應(yīng)法律責任 的機構(gòu)。 境內(nèi)申請人應(yīng)當是在中國境內(nèi)合法登記的法人機構(gòu)，境外申請人應(yīng)當是境外合法制藥廠商。境外申請人辦理進口藥品

5、注冊，應(yīng)當由其駐中國境內(nèi)的辦事機構(gòu)或者由其委 托的中國境內(nèi)代理機構(gòu)辦理。,（二）藥品注冊申請人,二、藥品注冊及有關(guān)術(shù)語,,二、藥品注冊及有關(guān)術(shù)語,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1. 新藥申請,3. 仿制藥的申請,2. 進口藥品申請,4. 補充申請,（三）藥品注冊申請,,,,5. 藥品再注冊,三、藥品注冊管理的目的意義,,,,,,,(一)保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，規(guī)范藥品注冊行為,（二）鼓勵創(chuàng)新，促進開發(fā)新藥,（三）

6、提高審批效率，促進科學(xué)發(fā)展,,,,1．藥品注冊是國家藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進口藥品決定的審批過程。2．藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥品的申請和進口藥品申請及其補充申請及再注冊申請。,點滴積累,,第二節(jié) 新藥注冊管理,一、新藥的定義和藥品注冊分類,,,1．新藥的定義 《藥品管理法

7、實施條例》規(guī)定：“新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品?！?,,,（一）新藥的定義,2．新藥管理的范疇包括：國內(nèi)外均未曾上市的創(chuàng)新藥，國外已上市但未曾在我國境內(nèi)上市的藥品，新的復(fù)方制劑和已上市藥品改變劑型的、改變給藥途徑的。,,中藥、天然藥物注冊,,化學(xué)藥品注冊,,生物制品注冊,一、新藥的定義和藥品注冊分類,9類,6類,15類,（二）藥品注冊的分類,1．中藥、天然藥物注冊分類,1．中藥、天然藥物注冊分類（1）未在國內(nèi)上市銷售的從

8、植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。（2）新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。（3）新的中藥材代用品。（4）藥材新的藥用部位及其制劑。（5）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。（6）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。（7）改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。（8）改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。（9）已有國家標準的中藥、天然藥物。,,,2．化學(xué)藥品注冊分類,（

9、1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： ① 通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取或通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④由已上市銷售的多組分、藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑；⑥已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)證。（2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。（3）已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： ① 已

10、在國外上市銷售的原料藥及其制劑，和（或）改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和（或）改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；④國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)證。（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（6）已有國家藥品標準的原料藥

11、或者制劑。,,,3.藥理毒理研究,1.文獻研究,,,2.藥學(xué)研究,原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的試驗，藥品質(zhì)量試驗，藥品標準起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器有關(guān)試驗等；,包括藥品名稱和命名依據(jù)，證明性文件，立題目的與依據(jù)，對主要研究成果的總結(jié)和評價；,二、藥物的臨床前研究,藥理試驗,主要一般藥效學(xué)試驗、急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致

12、癌毒性試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗等。,（一）臨床前研究的內(nèi)容,,,研究用原料藥的規(guī)定,臨床前藥物 安全性評價,,,藥物研究開發(fā)機構(gòu)的要求,有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度；所用試驗動物、試劑和原材料符合國家；有關(guān)規(guī)定保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性。,藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）,必須具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》 必須通過合法

13、的途徑獲得；若不具有，須SFDA批準。,二、藥物的臨床前研究,（二）臨床前研究的要求,二、藥物的臨床前研究,1．藥品名稱 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，化學(xué)藥品的名稱包括通用名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音。中藥材的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名。中藥制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、英文名。生物制品的名稱包括通用名、漢語拼音、英文名。,（三）藥品的命名,,,二、藥物的臨床前研究,2． WHO專家委員會提出的藥品命名原則 ① 藥品名稱讀

14、音應(yīng)清晰易辨，全詞不宜過長，且應(yīng)避免與目前已經(jīng)使用的藥品名稱混淆； ② 屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應(yīng)力求用適當?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關(guān)系； ③ 凡是易令病人從解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)和治療學(xué)角度猜測藥效的名稱，一般不應(yīng)采用。 WHO還審定出版了單一藥物通用名《國際非專利名》手冊。,（三）藥品的命名,二、藥物的臨床前研究,3．藥品命名方式 藥品命名的基本方式大致有下列數(shù)種：以學(xué)名或來源命名；以簡化

15、的化學(xué)名命名；以譯音命名；以譯音、譯意混合命名；也有將藥品與療效相聯(lián)系的商品名。,（三）藥品的命名,,,,,,,,,藥物的臨床研究,必須經(jīng)SFDA批準后實施,必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管 理規(guī)范》（GCP）,包括臨床試驗和生物等效性試驗,三、藥物的臨床研究,,,,,Ⅰ期臨床試驗,,II期臨床試驗,,III期臨床試驗,,IV期臨床試驗,,,,新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段 2000例,治療作用初步評價階段；初步評價治療作用和

16、安全性 100例,治療作用確證階段 300例,,,,三、藥物的臨床研究,,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性 評價試驗 20至30例,（一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求,,,三、藥物的臨床研究,,（一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求,,生物等效性試驗 是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。生物利用

17、度試驗的病例數(shù)為18～24例,三、藥物的臨床研究,（二）臨床試驗的質(zhì)量管理,,,,1．藥物臨床試驗場所臨床試驗機構(gòu)需要依法進行資格認定。,臨床試驗的質(zhì)量管理,2.臨床研究用藥制備和使用管理應(yīng)當嚴格按照GMP要求制備。,3．藥物臨床試驗方案 應(yīng)按規(guī)定在臨床研究實施前向藥品監(jiān)督管理部門報送臨床研究方案及相關(guān)資料。,5．保障受試者安全 臨床研究機構(gòu)和臨床研究者有義務(wù)采取必要措施，保障受試者安全。,4．臨床研究的實施 應(yīng)當在3年內(nèi)實施,逾

18、期作廢,應(yīng)當重新申請。,,,,,,,申報資料項目及其說明,,,第一部分綜述資料,第三部分 藥理毒理研究資料,第四部分臨床試驗資料,第二部分藥學(xué)研究資料,,四、新藥申報資料項目,五、新藥的申報與審批,,,,,新藥臨床研究申報與審批,（一）新藥申報與審批程序,五、新藥的申報與審批,,,,,新藥生產(chǎn)申報與審批,,,（一）新藥申報與審批程序,五、新藥的申報與審批,,,,,1.實行特殊審批,未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中

19、提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。,未在國內(nèi)外獲準上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品。,治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥。,治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。,（二）新藥審批有關(guān)規(guī)定,,五、新藥的申報與審批,,（二）新藥審批有關(guān)規(guī)定,,2．對報送材料的要求 申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應(yīng)當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料

20、應(yīng)當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當按照要求提供中文譯本。,五、新藥的申報與審批,,（二）新藥審批有關(guān)規(guī)定,,3．聯(lián)合研制的新藥申報 多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復(fù)申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當共同署名作為該新藥的申請人。新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。,五、新藥的申報與審批,,（二）新藥審批有關(guān)規(guī)定,,4．新藥的藥品說明書

21、藥品說明書由國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人申報的資料核準。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對藥品說明書的正確性與準確性負責，并應(yīng)當跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時應(yīng)當及時提出修改藥品說明書的申請。藥品說明書必須按照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（簡稱24號令）印制。,六、新藥監(jiān)測期的管理,國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家

22、食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進口。 新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產(chǎn)之日起計算，不超過5年。對于不同新藥，根據(jù)其現(xiàn)有的安全性研究資料、境內(nèi)外研究狀況，確定不同的監(jiān)測期限。,(一)新藥的監(jiān)測期,六、新藥監(jiān)測期的管理,監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當經(jīng)常考察生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報告。有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用或者檢驗、監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥有嚴重質(zhì)量問題、嚴

23、重的或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，必須及時向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報告。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局對此組織調(diào)查，并報告國家食品藥品監(jiān)督管理局。,（二）監(jiān)測期新藥的管理,六、新藥監(jiān)測期的管理,設(shè)立監(jiān)測期的新藥從批準之日起2年內(nèi)沒有組織生產(chǎn)的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以批準其他藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的生產(chǎn)該新藥的申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。,新藥進入監(jiān)測期之日起，國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準其他申請人進行藥物臨床研究的，該申請可以按照

24、藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理。,新藥進入監(jiān)測期時，國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)受理但尚未批準其他申請人藥物臨床研究的，該項申請應(yīng)當予以退審；該新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出仿制藥申請或者進口藥品注冊申請。,（三）涉及監(jiān)測期新藥其他藥物的申請審批,七、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓,1．轉(zhuǎn)讓方要求新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)當一次性轉(zhuǎn)讓給一個藥品生產(chǎn)企業(yè)。由于特殊原因該藥品生產(chǎn)企業(yè)不能生產(chǎn)的，新藥證書持有者可以持原受讓方放棄生產(chǎn)該藥品的合同等有關(guān)證明文件，將新藥技術(shù)再

25、轉(zhuǎn)讓一次。國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當按照規(guī)定注銷原受讓方該品種的藥品批準文號。 2．一次性轉(zhuǎn)讓規(guī)定受讓方企業(yè)不得對該技術(shù)進行再次轉(zhuǎn)讓。監(jiān)測期內(nèi)的藥品，不得進行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。 3．新藥技術(shù)的受讓方要求接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須取得《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書。受轉(zhuǎn)讓的新藥應(yīng)當與受讓方《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書中載明的生產(chǎn)范圍一致。,(一)新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)規(guī)定,七、新

26、藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓,（二）新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請與審批,提出申請新藥證書持有者轉(zhuǎn)讓新藥生產(chǎn)技術(shù)時，應(yīng)當與受讓方簽訂轉(zhuǎn)讓合同，并將技術(shù)及資料全部轉(zhuǎn)讓給受讓方，指導(dǎo)受讓方試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3批產(chǎn)品。,初審新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)當由新藥證書持有者與受讓方共同向受讓方所在地省級藥品監(jiān)督管理局提出申請。,國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當對新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的補充申請進行全面審評。需要進行臨床研究的，發(fā)給《藥物臨床研究批件》。,,,,1.藥品注冊的分類：中藥、天然藥物注冊分為

27、9類；化學(xué)藥品注冊分為6類；生物制品注冊分為15類。 2. 根據(jù)藥品注冊申報資料要求，臨床前研究包括：(1)文獻研究;(2)藥學(xué)研究;(3)藥理毒理研究。 3.藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 4.新藥注冊的申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產(chǎn)上市申報審批兩大程序。,點滴積累,,第三節(jié) 進口藥品、仿制藥品、非處方藥的注冊管理,一、進口藥品注冊管理,(一)申請進口

28、藥品的要求,,申請進口的藥品必須獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可。未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。,申請進口的藥品，其生產(chǎn)應(yīng)當符合所在國家或者地區(qū)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。,申請進口的藥品制劑必須提供直接接觸藥品包裝材料和容器合法來源的證明文件，提供用于生產(chǎn)該制劑的原料藥和輔料合法來源的證明文件。原料藥和輔料尚未

29、取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準，則應(yīng)當報送有關(guān)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等研究資料。,一、進口藥品注冊管理,（二）進口藥品再注冊,,,,《進口藥品注冊證》、《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》有效期5年。有效期屆滿前6個月提出再注冊申請。,一、進口藥品注冊管理,,,（1）申請分包裝的藥品已經(jīng)取得《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》,1.申請進口藥品分包裝要求,（2）該藥品應(yīng)當是中國境內(nèi)尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種,（3）

30、同一制藥廠商的同一品種應(yīng)當由一個藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝期限一般不超過5年,（5）除片劑、膠囊劑外，分包裝的其他劑型應(yīng)當已在境外完成內(nèi)包裝,（4）分包裝的藥品應(yīng)與受托方所持有的許可證和藥品GMP證書上載明的生產(chǎn)范圍一致,（三）進口藥品分包裝的申報與審批,,一、進口藥品注冊管理,由國家食品藥品監(jiān)督管理局對資料進行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準文號,省級藥監(jiān)局在規(guī)定時限內(nèi)完成審核，并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局,境外制藥廠商應(yīng)當與境內(nèi)的藥品生

31、產(chǎn)企業(yè)簽訂合同后，向境內(nèi)藥廠所在地省級藥監(jiān)局提出分包裝申請,,,,2．進口藥品分包裝的申請與審批程序,（四）進口藥品分包裝的申報與審批,,一、進口藥品注冊管理,（1）進口分包裝的藥品執(zhí)行進口藥品注冊標準,（2）進口分包裝的藥品說明書、包裝標簽必須與進口藥品的說明書和標簽一致，并應(yīng)當標明分包裝的批準文號和進口藥品注冊證號,（3）境外大包裝制劑的進口檢驗按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，包裝后產(chǎn)品的檢驗與進口檢驗執(zhí)行同一藥品標準,3

32、．對分包裝藥品的有關(guān)規(guī)定,,,（4）提供藥品的境外制藥廠商應(yīng)當對分包裝后藥品的質(zhì)量負責。分包裝后的藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以撤銷分包裝藥品的批準文號，必要時可以依照《藥品管理法》第四十二條的規(guī)定，撤銷該藥品的《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》,一、進口藥品注冊管理,4．分包裝藥品不在境內(nèi)銷售使用的，由受托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理局審批，批準后向國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，不發(fā)給藥品批準文號。,（四）進

33、口藥品分包裝的申報與審批,,申請仿制藥品，申請人應(yīng)當是持有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。所申請的藥品應(yīng)當與《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書中載明的生產(chǎn)范圍一致。,（一）申請人條件,仿制藥應(yīng)當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進行對照研究。,（二）仿制藥品的條件,二、仿制藥品的申報與審批,

34、申請仿制藥品注冊，一般不需要進行臨床試驗。需要進行臨床試驗的，化學(xué)藥品可僅進行生物等效性試驗；需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的中成藥和生物制品，應(yīng)當進行臨床試驗。 在補充申請中，已上市藥品增加新適應(yīng)證或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進行臨床試驗。,（三）仿制藥品的臨床試驗,二、仿制藥品的申報與審批,（四）申報與審批程序,二、仿制藥品的申報與審批,,仿制藥品的申報與審批流程,,申請人,三、非處方藥的申報與審批,申請仿制的藥品屬于按非

35、處方藥管理的，申請人應(yīng)當在《藥品注冊申請表》的“附加申請事項”中標注非處方藥項。申請仿制的藥品屬于同時按處方藥和非處方藥管理的，申請人可以選擇按照處方藥或者非處方藥的要求提出申請。,(一)非處方藥的申報規(guī)定,,申請人可以在《藥品注冊申請表》的“附加申請事項”中標注非處方藥項，符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，按照非處方藥審批和管理；不符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，按照處方藥審批和管理。,三、非處方藥的申報與審批,（二）非處方藥的申報與審批,1．經(jīng)國家食

36、品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)證或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品。2．使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成分組成的新的復(fù)方制劑。,三、非處方藥的申報與審批,,(三)非處方藥的其他規(guī)定,1．非處方藥的注冊申請，其藥品說明書和包裝標簽應(yīng)當符合非處方藥的有關(guān)規(guī)定。,2．進口的藥品屬于非處方藥的，適用進口藥品的申報和審批程序，其技術(shù)要求與境內(nèi)生產(chǎn)的非處方藥相同。,,,,1．進口藥品申請批準后所發(fā)證明文

37、件是《進口藥品注冊證》。中國香港、澳門和臺灣地區(qū)制藥廠商申請注冊的藥品發(fā)給《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。2．仿制藥品的申請人應(yīng)當是持有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。,點滴積累,,第四節(jié) 補充申請與藥品再注冊,,,,,申 報,申請人應(yīng)向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門申報，提交《藥品補充申請表》，報送有關(guān)資料和說明。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門對申報資料進行形式審查，符合要求的，出具藥品注冊申請受理

38、通知書；不符合要求的，出具藥品注冊申請不予受理通知書，并說明理由。,一、藥品補充申請的申報與審批,(一)申報,一、藥品補充申請的申報與審批,,,,修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補充申請,由省級藥品監(jiān)督管理部門受理并審批，符合規(guī)定的，發(fā)給《藥品補充申請批件》，并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。,（二）審批,一、藥品補充申請的申報與審批,,,,改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有

39、效期、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地等的補充申請,由省級藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批，同時通知申請人。修改藥品注冊標準的補充申請，必要時由藥品檢驗所進行標準復(fù)核。,（二）審批,一、藥品補充申請的申報與審批,,,,按規(guī)定變更藥品包裝標簽、根據(jù)國家局的要求修改說明書的補充申請,報省級藥品監(jiān)督管理部門備案,,,,進口藥品的補充申請,由SFDA審批。其中改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地、變更進口藥品外觀

40、但不改變藥品標準、根據(jù)國家藥品標準或SFDA的要求修改說明書、補充完善說明書的安全性內(nèi)容、按規(guī)定變更包裝標簽、改變注冊代理機構(gòu)的補充申請，由SFDA備案。,（二）審批,二、藥品再注冊,,SFDA核發(fā)的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應(yīng)當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。,經(jīng)SFDA審查不符合藥品再注冊規(guī)定的，發(fā)出不予再注冊的通知，并說明理由。,省級FDA6個月內(nèi)

41、審查，符合規(guī)定的，予以再注冊；不符合規(guī)定的，報SFDA,省級FDA審查申報資料，符合要求的，受理,由申請人向省級藥品監(jiān)督管理部門提出，按照規(guī)定申報資料,,,,,二、藥品再注冊,(一)藥品再注冊的申請和審批程序,,二、藥品再注冊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有效期屆滿前未提出再注冊申請的,未按照要求完成IV期臨床試驗的,經(jīng)SFDA再評價屬于療效不確、不良反應(yīng)大或其他原因危害人體健康的,不具備《藥品

42、管理法》規(guī)定的生產(chǎn)條件的,未達到SFDA批準上市時提出的有關(guān)要求的,未按照規(guī)定進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的,按照《藥品管理法》的規(guī)定應(yīng)當撤銷藥品批準證明文件的,未按規(guī)定履行監(jiān)測期責任的,（二）不予再注冊的情形和規(guī)定,,,,其他不符合有關(guān)規(guī)定的情形,一、藥品補充申請的申報與審批,,,,為使仿制藥標準和質(zhì)量大幅提高，淘汰內(nèi)在質(zhì)量達不到要求的品種，促進我國仿制藥整體水平提升,2012年國務(wù)院發(fā)布的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中已經(jīng)將全面提高仿制藥

43、質(zhì)量作為一項重要任務(wù)，并提出具體要求：對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。,（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價,,,,1．變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應(yīng)當按規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請。 2．藥品批準文號、《進口

44、藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》有效期屆滿后，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應(yīng)當在規(guī)定時間內(nèi)申請再注冊。 3．藥品再注冊，是指對藥品批準證明文件有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)、進口的藥品實施的審批程序。,點滴積累,,第五節(jié) 藥品注冊有關(guān)規(guī)定與法律責任,一、藥品注冊檢驗,,,1．樣品檢驗是指藥品檢驗所按照申請人申報或者國家食品藥品監(jiān)督管理局核定的藥品標準對樣品進行的檢驗。,,,,注冊檢驗,2．藥品標準復(fù)核是指藥品檢驗所對申報的藥

45、品標準中檢驗方法的可行性、科學(xué)性、設(shè)定的項目和指標能否控制藥品質(zhì)量等進行的實驗室檢驗和審核工作。,一、藥品注冊檢驗,,藥品注冊檢驗由中國食品藥品檢定研究院或者省級藥品檢驗所承擔。 進口藥品的注冊檢驗由中國食品藥品檢定研究院組織實施。 中國食品藥品檢定研究院或SFDA指定的藥品檢驗所承擔的注冊檢驗 (1)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑； (2)未在國內(nèi)外獲準上市

46、的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品； (3)生物制品、放射性藥品； (4)國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品。,藥品注冊檢驗機構(gòu),,,,,1.國家藥品標準 是指SFDA頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。,2．藥品注冊標準 是指SFDA批準給申請人特定藥品的標準，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。,3．藥品注冊標準的要求 藥品注冊標準不得低于中國

47、藥典的規(guī)定。藥品注冊標準的項目及其檢驗方法的設(shè)定，應(yīng)當符合中國藥典的基本要求、 SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則及國家藥品標準編寫原則。,4．藥品標準物質(zhì) 供藥品標準中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用,具有確定特性量值,用于校準設(shè)備、評價測量方法或給供試藥品賦值的物質(zhì),包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。,二、藥品注冊標準,,,,申請人應(yīng)當對藥品說明書和標簽的科學(xué)性、規(guī)范性與準確性負責。,藥品說明書和標簽由申請人提出，根據(jù)申報資料對其中除企

48、業(yè)信息外的內(nèi)容進行審核，在批準藥品生產(chǎn)時由SFDA予以核準。 申請人應(yīng)當跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時提出修改藥品說明書的補充申請。申請人應(yīng)當按照SFDA規(guī)定的格式和要求、根據(jù)核準的內(nèi)容印制說明書和標簽。,三、說明書和標簽,,,新藥證書號,藥品批準文號,,,進口藥品注冊證號,H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號；《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》證號的格式為：H（Z、S）C＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，

49、S代表生物制品。,國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。,國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。,四、藥品批準文號,五、法律責任,,,（一）藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員違法的法律責任,,,,法律責任,（二）藥品注冊申請人違法的法律責任,五、法律責任,有下列情形之一的，由其上級行政機關(guān)或監(jiān)察機關(guān)責令改正；情

50、節(jié)嚴重的，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員給予行政處分： ① 對符合法定條件的藥品注冊申請不予受理的； ② 不在受理場所公示依法應(yīng)當公示的材料的； ③ 在受理、審評、審批過程中，未向申請人、利害關(guān)系人履行法定告知義務(wù)的； ④ 申請人提交的申報資料不齊全、不符合法定形式，不一次告知申請人必須補正的全部內(nèi)容的； ⑤ 未依法說明不受理或者不批準藥品注冊申請理由的； ⑥ 依法應(yīng)當舉行聽證而不

51、舉行聽證的。,藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員違法的法律責任,,,,,,1．藥品注冊檢驗包括樣品檢驗和藥品標準復(fù)核。 2．國家藥品標準包括《中國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準。藥品注冊標準不得低于《中國藥典》的規(guī)定。 3．藥品批準文號的格式為：國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號。,點滴積累,,目標檢測,,1.新藥臨床試驗分為幾期，各期研究的目的是什么？ 2．哪些情況下新藥可進行特殊審批？ 3