質量源于設計在重大醫(yī)藥品中工藝優(yōu)化中的應用

1、質量源于設計理念在重大醫(yī)藥品種 工藝優(yōu)化中的應用,1,提 綱 I 質量源于設計與藥品研發(fā)II 質量源于設計與藥品工藝優(yōu)化,2,III 結 語,質量源于設計（QbD）,質量源于設計（Quality by Design，QbD）這一理念首先出現在人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會議（ICH）質量源于設計– ICH 之定義

2、： 在可靠的科學和質量風險管理基礎之上的，預先定義好目標并強調對產品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法。ICH Q8指出： 質量不是通過檢驗注入到產品中，而是通過設計賦予的。要獲得良好的設計，必須增加對產品的認知和對生產的全過程控制。實施QbD的理想狀態(tài)： 不需要監(jiān)管部門過多的監(jiān)管，實行藥品高效靈活的生產，持續(xù)可靠的生產出高質量的藥品。,3,2013年1月起，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）要求仿制藥的開發(fā)與生

3、產采用質量源于設計（QbD）理念。,藥品質量—關系生命健康,2006年，齊齊哈爾第二制藥（齊二藥）生產的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽華源生物制藥有限公司生產的欣弗注射液流入市場后致全國范圍內11人死亡。2006年，奧美定被國家藥監(jiān)局禁止使用。目前已引發(fā)部分人群出現了失明、聽力受損、腰疼等不同癥狀，少部分患者發(fā)生了癌變。2012年，藥監(jiān)部門召回鉻超標藥用膠囊事件相關藥品生產企業(yè)生產的檢驗不合格批次藥品

4、。,4,藥品質量-----SFDA專項整治,藥品質量控制加強,2007 年修訂的《藥品注冊管理辦法》對新藥審報提出了更高的要求，申請數量下降81%,6,藥品質量控制的理念變化,仿制藥理念的更新—仿標準 仿品種,7,質量源于設計理念成為藥品質量控制的核心,,推廣QbD理念的意義,8,減少上市后的變更注冊申請召回及生產失敗不確定性與風險成本& $$$注冊負擔無價值的注冊和/或依從性試驗工藝驗證的需要NDA

5、文件,提高注冊和藥政管理的靈活性對工藝的理解技術應用,例如過程分析技術（PAT）,模型,規(guī)模質量注冊審評標準藥政管理者的科學/技術素質經驗資本化研發(fā)效率全球一致性,QbD理念的關鍵--設計空間,9,設計空間（Design space）是已被證明有質量保障作用的物料變量和工藝參數的多維組合和交互作用,質量不是通過檢驗注入到產品中，而是通過設計賦予。良好的設計源于設計空間確立,10,提 綱 I 質

6、量源于設計與藥品研發(fā)II 質量源于設計與藥品工藝優(yōu)化,11,III 結 語,QbD的內涵：,QbD理念在原料藥工藝研發(fā)中的應用,質量源于設計,,風險評估實驗設計控制策略,,產品需要達到什么質量要求？影響產品質量的關鍵可變因素有哪些？,對多變量在一定的設計空間內進行實驗設計和結果統(tǒng)計確定各變量的變化對產品質量的影響,,,確定各變量的控制范圍，以保證產品質量,,中間過程控制質量標準

7、過程分析技術實時放行監(jiān)測,12,13,QbD理念貫穿于工藝開發(fā)全過程,,13,,工藝設計階段明確目標分子的質量要求設計合理路線避免雜質的生成，保證原料藥質量減少對環(huán)境污染，降低生產成本,,工藝確認階段明確關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數進行多變量分析，進行平行正交試驗確定參數可控制范圍,工藝驗證階段明確規(guī)模相關參數進行規(guī)模放大試驗，確定參數范圍,II 質量源于設計（QbD）應用實例QbD理念在工藝設計階段的應用

8、 --- 鹽酸決奈達隆項目 ---鹽酸維拉唑酮項目 QbD理念在工藝確認階段的應用 ----孟魯司特鈉項目 ----羅氟司特項目QbD理念在工藝驗證階段的應用 ----利奈唑胺項目 ----阿莫曲坦項目

9、 ----福沙吡坦項目,14,,（1）明確目標分子的質量概況（終產品的質量控制目標）： 純度、雜質、異構體、遺傳毒性雜質、殘留溶劑、晶型、粒度等。 設定依據：已上市同（類）產品質量控制，ICH指導原則，前期研發(fā)經驗 根據制劑（最終上市的是制劑）質量控制要求，加強原料藥質量控制,15,1、工藝設計階段,（2）工藝路線的設計和選擇：原料和試劑的有效來源合成步驟的最少化可能工藝相關雜質分析（原料及中間體殘留、副產物、金屬催化劑、

10、殘留溶劑；通過路線選擇和調節(jié)盡可能減少需控制的相關雜質）試劑及中間體的遺傳毒性分析（FDA及歐盟相關指導原則，遺傳毒性雜質需控制在1.5ug/天的暴露量，限度較一般雜質嚴格很多，通過路線選擇和調節(jié)盡可能避免具有遺傳毒性試劑的使用和具有遺傳毒性中間體的產生）勞動防護及環(huán)境污染手性中心的合理引入收率和成本的最優(yōu)化,,與產品的質量密切相關,16,什么是基因毒性雜質？在以DNA反應物質為主要研究對象的體內/體外試驗中，如果發(fā)現它們對D

11、NA有潛在的破壞性，那可稱之為基因毒性。FDA及EMEA對基因毒性雜質的控制要求：結構不同的——單個雜質的限度應該小于1.5ug/day結構相似的——雜質總和的限度應該小于1.5ug/day目前在仿制藥研究中需引起關注的基因毒性雜質結構特征：高風險化合物：N -亞硝基，黃曲霉毒素類和氧化偶氮化合物甲磺酸鹽類藥物及反應過程中使用甲磺酸類試劑，需要進行甲磺酸酯類基因毒性雜質分析和控制,基因毒性雜質的控制,17,創(chuàng)新藥研究中基因毒

12、性物質分析和確認,Gold carcinogenicity database (http://potency.berkeley.edu).里面有1574種致癌物質的列表，結構式，CAS號，作用部位，TTC值等等一系列信息。國外已有文獻報道國外專業(yè)性預測軟件不能確認的疑似結構可進行Ames試驗,18,英文名：Dronedarone hydrochloride商品名：Multaq CAS No.：14625-93-6作用機制：鉀

13、離子通道阻滯劑 開發(fā)公司：法國賽諾菲安萬特制藥公司 研發(fā)狀態(tài)： 2009年7月獲FDA批準新藥上市。適應癥： 1. 用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲疾病的治療； 2. 房顫或房撲合并其它心血管疾病的治療。 規(guī)格及用法：400mg/片 ，日服兩次。,,,,,抗心律失常藥物決奈達隆,19,原專利路線：,,,,,,,20,基因毒性雜質,原工藝路線缺陷,,,,,1,2,3,4

14、,使用大量三苯基磷具有毒性，需嚴格控制產品中有毒試劑殘留量，增加質控難度,使用金屬催化劑PtO2，價格昂貴，且產品中需控制金屬pt殘留,中間體6為國外文獻報道的基因毒性物質，具有誘變性和致癌風險,反應路線較長，收率低，產品中有關物質含量超標,增加終產品質量控制難度，不易獲得合格產品,21,新老路線合成工藝對比,22,,,,,,新工藝路線的優(yōu)點,避免使用三苯基磷，不會造成污染環(huán)境。 避免昂貴金屬催化劑PtO2的使用和高壓氫化操作。

15、不產生致癌中間體6 反應溫和，操作簡便 總收率較文獻收率大幅度提高，主要原料及試劑成本僅為原路線的20%。,使用大量有毒的三苯基磷。 使用貴金屬催化劑PtO2，并采用高壓氫化操作。 中間體屬基因毒性雜質，具有誘變性，有致癌風險。 反應路線較長，收率低，難以制備高純度產物。,原工藝路線的缺陷,,制備新工藝的優(yōu)點,23,新工藝路線,24,總收率約28%（以化合物9計）純度大于99.8%，單一雜質小于0.1%。,已的申請中國專利

16、5項,中間體新化合物專利 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其應用。新合成工藝專利2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃的制備。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-取代氨基苯并呋喃的制備。2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲?；?-5-取代氨基苯并呋喃的制備方法。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5

17、-烷酰基氨基苯并呋喃的制備方法。,25,抗抑郁藥鹽酸維拉佐酮,英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD 化學結構：CAS: 163521-08-2 原研公司：Merck KGaA 開發(fā)公司：Forest Lab適應癥：成人抑郁癥 Major depressive disorder活性成分：維拉佐酮鹽酸鹽 晶型4作用機制：5-HT1A受體部分激動劑，5-HT 再攝取抑制劑 規(guī)格用量：10、20、40mg/

18、片，服用時逐漸上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。參考價格：4.74＄/片，90片/瓶。,,26,文獻報道合成路線,,J. Med. Chem, 2004, 47(19):4684-4692,,,,總收率4.6%,柱層析,27,原工藝路線缺陷,,,,,1,2,3,4,易燃催化劑異丁基氯化鋁的使用,使用易分解還原劑紅鋁，并采用低溫操作。,使用昂貴的碘代吡啶鹽催化劑,反應路線較長，使用柱層析純化

19、，收率低，產品中有關物質含量超標,增加終產品質量控制難度，不易獲得合格產品,28,29,,,,新老路線合成工藝對比,,,,新工藝路線的優(yōu)點,避免使用易燃催化劑，改用便宜的三氯化鋁 避免易分解還原劑紅鋁的使用，改用硼氫化鈉反應溫和，操作簡便 總收率較文獻收率大幅度提高，主要原料及試劑成本僅為原路線的40%。,易燃催化劑異丁基氯化鋁的使用 使用昂貴還原劑紅鋁，并采用低溫操作。 反應路線較長，收率低（4.6%），難以制備高純度產物。

20、,原工藝路線存在缺陷,,制備新工藝的優(yōu)點,30,鹽酸維拉佐酮綠色合成新工藝,,總收率約15%（以化合物1計，文獻收率4.6%）純度大于99.8%，單一雜質小于0.1%。,31,鹽酸維拉佐酮項目形成的專利,合成工藝專利：維拉佐酮或其鹽酸鹽的制備方法申請?zhí)枺?01110161249.7 3-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲氰的制備方法申請?zhí)枺?01110194956.6化合物專利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基

21、取代磺酸酯類化合物及其應用申請?zhí)枺?01110161251.4,32,,確定整個生產工藝過程中的關鍵控制點及關鍵工藝參數風險分析：進行風險評估確定關鍵步驟，定義潛在的關鍵工藝參數，并確定參數之間的相關性。試驗設計：進行多變量分析，確定設計空間或已證明的可接受范圍?？刂撇呗裕捍_定關鍵步驟、區(qū)分關鍵工藝參數（CPP)、重要工藝參數（KPP）和非關鍵工藝參數（NCPP）；確定相關參數的控制范圍。,,2、工藝確認階段,,,,,33

22、,中文名：孟魯司特鈉 英文名：Montelukast sodium 商品名：順爾寧 CAS：151767-02-1 原研公司：美國Merck公司劑型：片劑、咀嚼片、顆粒劑 適應癥：1歲以上兒童和成人的哮喘和過敏性鼻炎的治療 上市時間：1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，隨后在世界多國上市，中國2000年進口上市。 售價：10mg*5片/盒（杭州默沙東生產）的售價約為45元人民幣。,,抗哮喘藥孟魯司特鈉,34,實例：孟

23、魯司特鈉制備過程中關鍵工藝參數控制,,在從化合物1制備化合物4的過程中，研究發(fā)現甲磺酰氯與化合物1的投料比是關鍵工藝參數：,,35,,若甲磺酰氯投料偏低，則產品中中間體1殘留量增加；,若甲磺酰氯投料過量，特定雜質含量明顯升高，該雜質與產品性質非常相似， 難以去除。,風險分析：對雜質進行鑒別，分析其產生原因及機理，發(fā)現該雜質與甲磺酰氯用量密切相關。,36,雜質產生機理分析與控制策略,試驗設計：設計試驗對甲磺酰氯用量范圍進行考察，發(fā)現

24、其與化合物1的投料比控制在0.9-1.1倍的范圍內，終產品中原料中間體1殘留量及末端雙鍵雜質含量在質量標準允許范圍內。,控制策略：最終在生產過程中控制甲磺酰氯投料比范圍為0.95～1.05倍。,,,,反應溫度（ºC）,磺酰氯投料比,,,,,,,,,,,,,,斜線內為可接受的參數控制范圍，綠色方塊為最終選擇的參數控制范圍，選擇該范圍的依據：（1）避開邊緣區(qū)間，減少控制失敗的發(fā)生率，使質控更加有效（2）根據實際生產過程中設備及

25、試驗條件能達到及需要的范圍,37,關鍵工藝參數范圍的設定,抗慢性阻塞性肺病新藥羅氟司特,中文名稱：羅氟司特英文名： Roflumilast 商品名: Daxas，DalirespCAS No：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3 分子量：403.207 治療領域：慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘、肺纖維化治療靶點：磷酸二酯酶-4抑制劑劑型: 口服片劑 500 μg （0.5 mg）價格

26、： 30片/盒/$116,38,實例：羅氟司特制備過程中關鍵工藝參數控制,,在從化合物1制備羅氟司特的過程中，研究發(fā)現叔丁醇鉀與化合物1的投料比是關鍵工藝參數：,,39,,若叔丁醇鉀投料偏低，則產品中中間體1的水解產物苯甲酸殘留量增加；,若叔丁醇鉀投料過量，特定雜質含量明顯升高，該雜質與產品性質非常相似， 難以去除。,風險分析：對雜質進行鑒別，分析其產生原因及機理，發(fā)現該雜質與叔丁醇鉀用量密切相關。,40,雜質產生機理分析與控制

27、策略,試驗設計：設計試驗對叔丁醇鉀用量范圍進行考察，發(fā)現其與化合物1的投料比控制在1.8-2.2倍的范圍內，終產品中原料中間體1殘留量及水解雜質含量在質量標準允許范圍內。,控制策略：最終在生產過程中控制叔丁醇鉀投料比范圍為1.9～2.1倍。,羅氟司特項目形成的專利,合成工藝專利：3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，中國專利公開號CN102633631A制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，中國專利公開號C

28、N102617340A化合物專利：3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物及應用，中國專利公開號CN102617339A,41,,3.工藝驗證階段,從小試規(guī)模到中試規(guī)模再到商業(yè)化規(guī)模逐級放大過程中，根據放大效應，不斷調整參數控制范圍，以保證產品的合格率。 試驗室規(guī)模 中試規(guī)模 試生產規(guī)模將CPP及KPP分為關鍵工藝參數（CPP)、重要工藝參數（KPP）,,,與規(guī)模相關參數

29、 與規(guī)模無關參數,,,根據放大效應調整控制范圍,,,對控制范圍的端點進行放大規(guī)模的工藝驗證,控制范圍無需調整,42,,工藝放大的預測與監(jiān)控,預測軟件和模型可利用先進的預測軟件和模型，對放大過程中關鍵工藝參數的放大效應進行預測，按照預測結果調整控制范圍，減少逐級放大次數，加快研究進程。如DynoChem®,43,工藝放大的預測與監(jiān)控,實時監(jiān)控設備可以利用先進的工藝放大監(jiān)控設備對反應進行實時監(jiān)控。在線紅外分析

30、儀：原位在線跟蹤反應瞬時變化，提供反應過程和反應組成的“實況”  。如梅特勒-托利多ReactIR IC10反應量熱儀：準確測量放大反應中的熱能變化，通過與其他儀器連用能夠有效預測和模擬工藝放大的熱能參數，減少工藝放大的潛在危險。 在線粒度儀：在線的安裝簡便的探頭監(jiān)測產品析出的速度、粒數和粒度分布。如梅特勒-托利多Lasentec®D600L,44,傳統(tǒng)的工藝放大監(jiān)控,45,現代化的過程分析,46,

31、與規(guī)模相關的工藝參數,47,實例：與規(guī)模相關工藝參數設定,48,QbD在工藝放大和驗證中的優(yōu)勢,工藝參數與產品質量的相關性明確，可使關鍵工藝參數始終控制在可接受的范圍內，提高產品質量合格的必然性，盡可能減少不合格產品的產生率。 根據參數相關性的分析，使工藝驗證的目標性更加明確，減少大規(guī)模工藝驗證的次數，得到理想結果。 可利用國外先進的軟件和模型，對關鍵參數的變化進行預測，指導工藝放大研究，減少從試驗室規(guī)模到商業(yè)化規(guī)模之間的逐級放大的