含吡唑結構的姜黃素單羰基類似物的設計、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、目的：以姜黃素為先導化合物，設計合成其含吡唑結構的單羰基類似物(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4戊二烯-3-酮衍生物，并用MTT法評價其對人胃癌細胞(SGC7901)、人肝癌細胞(HepG2)和人肺癌細胞(A549)的抑制活性，以期得到抗腫瘤活性更強的新型化合物。
　　方法：⑴以單羰基結構取代姜黃素中不穩(wěn)定的二羰基結構，并用吡唑芳雜環(huán)替代苯環(huán)設計了15個姜黃素的類似物I1-I15。其合成方法為:以苯肼為起始原料

2、，經(jīng)與乙酰乙酸乙酯縮合、Vilsmeier反應和取代反應等，得到1H-吡唑-4-甲醛衍生物。苯甲醛或取代苯甲醛與丙酮發(fā)生Claisen-Schmidt反應得到（E)-4-苯基-3-丁烯-2酮及其系列衍生物，其與1H-吡唑-4-甲醛衍生物反應得到目標化合物I1-I15。目標化合物均采用IR、1H-NMR和13C-NMR進行了結構確證。⑵以姜黃素、阿霉素和羥基喜樹堿作為陽性對照藥物，采用MTT法評價15個新化合物對人胃癌細胞(SGC7901

3、)、肝癌細胞(HepG2)和肺癌細胞(A549)的抑制作用，選出抗腫瘤活性最強的化合物，測定IC50值，為下一步研究奠定基礎。
　　結果：①設計合成了15個未見文獻報道的(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮衍生物，其化學結構均通過IR、1H-NMR和13C-NMR進行了確證。②MTT法評價15個新化合物對人胃癌細胞(SGC7901)、肝癌細胞(HepG2)和肺癌細胞(A549)抑制活性的結果表明:

4、15個(1E，4E)-1-(吡唑-4-基)-5-苯基-1，4戊二烯-3-酮衍生物與腫瘤細胞作用24h、48h和72h時，大部分均能對3種瘤株產(chǎn)生一定的抑制作用。目標化合物與腫瘤細胞作用48h和72h時，對3種腫瘤細胞的抑制作用最明顯。其中，化合物I8和I9在所有受試化合物中對腫瘤細胞生長的抑制作用最強，其與三株腫瘤細胞作用48h的IC50值分別為1.77±0.24μM，3.20±0.04μM，3.31±0.05μM和5.24±0.23μ

5、M，4.70±1.24μM，5.50±0.47μM，分別強于陽性對照物阿霉素和姜黃素(P＜0.05)。
　　結論：⑴以姜黃素為先導化合物，設計合成了15個新型含吡唑結構的姜黃素單羰基類似物，確證了結構，并評價了其對人胃癌細胞(SGC7901)、肝癌細胞（HepG2）和肺癌細胞(A549)的抑制活性，結果發(fā)現(xiàn)化合物I8和I9活性較好，值得深入研究。⑵當目標化合物左側吡唑環(huán)上氯原子被2-甲氧基苯氧基取代時，化合物抗腫瘤活性增強;右側苯