探討激活型Jak1突變誘導肝細胞癌發(fā)生的作用機理.pdf

1、肝細胞癌發(fā)病率在惡性腫瘤中位列第六位，致死率高居第三位，發(fā)病率逐年升高，五年生存率低，對現(xiàn)有的抗癌治療不敏感。肝細胞的惡性轉化是一個涉及到多因素多步驟的持續(xù)性復雜過程，其中遺傳學改變累積的作用不容忽視。近期，對人類肝細胞癌患者的全基因組分析后發(fā)現(xiàn)，9％的肝細胞癌患者發(fā)生激活型Jak1（Janus Kinase1）點突變，其中，以Jak1S703I和Jak1L910P重復率最高。然而，JAK1突變在肝細胞癌發(fā)生過程中的確切作用仍缺少體內實

2、驗證據(jù)支持。
　　本文研究了激活型JAK1突變在肝癌發(fā)生中的作用，我們運用斑馬魚作為研究載體，首先，構建了基于 Cre-loxP重組酶系統(tǒng)的肝臟特異性過表達系統(tǒng)；其次，我們運用文獻報道中過表達成功誘導斑馬魚肝細胞癌發(fā)生的KrasG12V突變作為陽性對照，驗證系統(tǒng)可行高效；最后，我們特異性的在斑馬魚肝臟中過表達肝細胞癌高頻點突變 Jak1S703I和Jak1L910P，在驗證JAK1/STAT信號通路超激活及下游基因高表達的情況下，

3、結果是出乎意料的，僅單一過表達激活型JAK1突變不能導致斑馬魚肝細胞癌表型。過表達激活型JAK1突變雖然得到了陰性結果，但是建立了新的可用于斑馬魚疾病研究的轉基因模型，并且可以推斷過表達激活型JAK1可能只是肝細胞癌基因組變化其中一個，需要另外基因組變化發(fā)揮協(xié)同作用才能激活肝細胞惡性轉化過程；可能還需要特異抑癌基因失活才能啟動肝細胞癌發(fā)生過程；因為物種差異，JAK1激活相關的肝細胞癌亞型不能在斑馬魚中重復，為斑馬魚肝細胞癌模型構建和研究