丹參治療尋常性痤瘡的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對丹參治療尋常性痤瘡潛在的作用機制進行預(yù)測、探究，通過吸收、分布、代謝、排泄（ADME）性質(zhì)評價，采用分子對接技術(shù)篩選丹參活性成分，構(gòu)建藥物分子、藥物靶點、疾病三者之間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測、分析丹參可能具有的治療尋常性痤瘡藥理作用機制。
　　方法：
　　1.數(shù)據(jù)集建立
　　1.1丹參成分數(shù)據(jù)集
　　從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMSP）收集丹參小分子化合物。
　　1.2尋常性痤

2、瘡靶點數(shù)據(jù)集
　　根據(jù)尋常性痤瘡的發(fā)病機制，從Therapeutic Target Database治療靶標數(shù)據(jù)庫、KEGG京都基因與基因組百科全書等數(shù)據(jù)庫中挖掘痤瘡治療靶標。
　　2.ADME過程評價
　　通過對丹參分子的分子描述符的計算，根據(jù)Lipinski五規(guī)則、Veber口服生物利用度大小規(guī)則從化學(xué)空間的角度分析丹參分子的類藥性。根據(jù)定量構(gòu)象關(guān)系原則，通過口服生物利用度預(yù)測模型、Caco-2細胞模型、P-糖蛋白

3、（P-gp)底物預(yù)測對丹參分子的部分ADME進行預(yù)測。
　　3.丹參活性成分篩選
　　基于分子對接技術(shù)的虛擬篩選，將丹參分子與尋常性痤瘡靶點蛋白晶體，運用Auotodock進行分子對接，以原配體與受體的對接分數(shù)為閾值，丹參小分子與相關(guān)靶標對接分數(shù)絕對值高于閾值絕對值即認為該靶標與丹參小分子具有相互作用。
　　4.建立“活性成分-靶點”相互作用網(wǎng)絡(luò)模型
　　以篩選出的丹參小分子和對應(yīng)的靶標蛋白為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(node)

4、，二者相互作用的打分分數(shù)為網(wǎng)絡(luò)連接(edge)，運用軟件Cytoscapev3.0.2構(gòu)建“活性成分-靶點”相互作用網(wǎng)絡(luò)，運用該軟件的Network Analyzer插件計算網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點數(shù)目(number of nodes)、連接數(shù)目(number of edges)、網(wǎng)絡(luò)度(network density)、網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性。(network heterogeneity)、平均相鄰節(jié)點數(shù)(average number of neighbors

5、)等參數(shù)。
　　5.分析丹參抗尋常性痤瘡潛在的作用機制
　　根據(jù)已經(jīng)構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型、網(wǎng)絡(luò)參數(shù)以及節(jié)點度值較大的節(jié)點，分析、預(yù)測丹參抗痤瘡可能具有的藥理作用機制。
　　結(jié)果：
　　1.數(shù)據(jù)集建立
　　共收集到200個丹參成分和28個尋常性痤瘡靶點。
　　2.丹參分子部分ADME參數(shù)
　　2.1口服生物利用度預(yù)測
　　在50mg口服給藥劑量的模擬條件下，200個分子中，有119個分子口服生物利

6、用度大于30，占總體59.5％，平均口服生物利用度為71.3。丹參大部分化合物的口服生物利用度可能比較好。
　　2.2類藥性預(yù)測
　　根據(jù)Lipinski五規(guī)則、Veber規(guī)則綜合嚴格篩選下，56%（112/200）的丹參小分子可能具有良好類藥性特征。
　　2.3Caco-2細胞單層模型小腸吸收性預(yù)測
　　丹參小分子中27.7%透過性較差，9.4%透過性適當，61.9%穿透力較強。大部分的丹參成分可能具有較好的小

7、腸吸收性，部分結(jié)構(gòu)復(fù)雜、體位較大的分子和直鏈結(jié)構(gòu)的化合物可能難以通過小腸吸收。
　　2.4P糖蛋白底物預(yù)測
　　大部分的化合物不是P-gp底物，只有13、14、96、97、115和151號分子可能是P-gp底物，需要實驗進一步驗證。
　　3.虛擬篩選結(jié)果
　　通過每個靶點和丹參分子的分子對接，有22個靶點與丹參分子有相互作用，篩選出57個成分，即可能為潛在的抗痤瘡的活性成分。
　　4.從網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點度值角度分

8、析藥理作用機制
　　組蛋白去乙?；?(HDAC4)、組胺H1受體(H1R)、白三烯A4水解酶(LTA4H)、5-脂氧合酶(5-LOX)、固醇硫酸酯酶(STS)、細胞色素P45019A1(CYP19A1)和5-α還原酶1(5α-R1)這幾個靶點的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點度值比較大，即對網(wǎng)絡(luò)影響、貢獻比較大，有可能是較多丹參成分作用于這些靶點，通過對花生四烯酸代謝途徑、雄性激素代謝途徑等信號通路的影響，減少炎癥物質(zhì)、雄性激素的生產(chǎn)。
　　在節(jié)

9、點度值較大的小分子中，丹參酮Ⅰ、丹參酚酸b、丹參酚酸c和丹參酮IIA的口服生物利用度、類藥性等參數(shù)均較好，可能是潛在的活性成分。
　　結(jié)論：
　　丹參成分中59.5%的化合物具有良好的口服吸收利用度，56%具有良好的類藥性，大部分具有較好的小腸吸收性。其活性成分可能通過作用5-LOX、LTA4H、H1R、HDAC4、5α-R1、Steroid Sulfatase和CYP19A1，從而干預(yù)尋常性痤瘡生物網(wǎng)絡(luò)?；钚猿煞种泄?jié)點度值