小劑量丙戊酸與拉莫三嗪聯(lián)合治療新診斷癲癇的臨床療效及安全性研究.pdf

1、研究背景:
　　癲癇一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率約為5‰，年發(fā)病率為(50-70)/10萬，我國目前有900萬以上癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65-70萬。癲癇首選藥物治療，并且大多數(shù)專家主張對新診斷的癲癇患者首選單藥治療。單藥治療服用方便，可提高患者的依從性和保留率。但這樣僅可使60％左右的患者得到完全控制，余40％左右的患者可能需要換用另一種抗癲癇藥物或聯(lián)合另一種抗癲癇藥物治療。上世紀六七十年代，有學(xué)者主張新診斷的患者可行聯(lián)合

2、治療。在不增加不良反應(yīng)的前提下，合理的、適量的聯(lián)合用藥可能因為藥物之間代謝的影響、藥理作用機制的不同產(chǎn)生更為顯著的療效。近年來，隨著新型抗癲癇藥物的開發(fā)，新型抗癲癇藥物獨特的作用機制，較少的藥物之間相互作用使得聯(lián)合用藥再次成為研究的熱點。此外，新型抗癲癇藥物雖然療效與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相似，但其副作用少、安全性及耐受性好，臨床應(yīng)用時保留率高。
　　拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是近年來研究較多的一種新型抗癲癇藥物，隨著對其

3、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)研究的深入、血藥濃度監(jiān)測的普及，越來越多的證據(jù)表明LTG與傳統(tǒng)抗癲癇藥物丙戊酸(Valproicacid，VPA)聯(lián)合治療癲癇臨床療效顯著。因VPA雖可快速達到治療劑量，使發(fā)作頻繁的患者及時得到控制，但長期、大劑量應(yīng)用可引起體重增加、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗及致畸等不良反應(yīng)。單用LTG雖無上述副作用但需緩慢加量，發(fā)作不能及時得到控制，發(fā)作頻繁的患者不易接受。由于VPA可抑制LTG代謝，提高LTG的血藥濃度

4、，二者聯(lián)用時可減少LTG劑量。
　　雖然有LTG添加治療VPA無效的癲癇方面的報道，但目前為止沒有將二者聯(lián)合治療用于新診斷癲癇患者的報道，而VPA、LTG的常見不良反應(yīng)均與劑量相關(guān)，所以我們選擇常規(guī)維持最低劑量的半量為維持劑量，對新診斷的癲癇患者給予兩藥的聯(lián)合治療，觀察臨床療效及不良反應(yīng)。
　　目的:
　　觀察小劑量的VPA與LTG聯(lián)合治療新診斷癲癇患者的臨床療效、不良反應(yīng)，分析相關(guān)數(shù)據(jù)以評價其療效及安全性，為新診斷癲

5、癇患者的初始治療，提供更為有效、安全的治療方法。
　　方法:
　　選取2012年12月至2013年8月于我院癲癇門診就診的臨床表現(xiàn)和/或腦電圖確診的新診斷癲癇患者60例。給予丙戊酸鎂緩釋片，成人250mgbid，兒童10mg/(kg·d)，分1-2次服用;拉莫三嗪片采用逐漸加量法:成人起始劑量12.5mg/d，兩周后為25mg/d，第五周以后為目標劑量25mgbid;兒童起始劑量0.15mg/(kg·d)，兩周后為0.3mg

6、/(kg·d)，第五周以后為目標劑量1mg/(kg·d)。加量期均為4周。分別記錄患者用藥前與用藥第5周末、第12周末、第24周末的發(fā)作情況、身高、體重、腰圍、臀圍、空腹血糖、空腹胰島素、血常規(guī)、肝功能，測定第5周末、第12周末、第24周末的血藥濃度。分別在治療前、治療第24周末對入組患者行24小時長程腦電圖檢查。數(shù)據(jù)資料用SPSS17.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果:
　　1.用藥第5周末、第12周末、第24周末完全控制率分

7、別為83.9％、86.0％、75.5％，總有效率分別為98.2％、94％、95.9％。
　　2.治療后入組患者體重指數(shù)(bodymassindex，BMI)、腰臀比(waisthiprate，WHR)較用藥前均略有增加(P=0.002，P=0.012)。
　　3.治療前后入組患者的空腹血糖、空腹胰島素及穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(insulinresistanceindexofhomeostasismodelassessmen

8、t,HOMA-IR)無顯著變化(P=0.331，P=0.236，P=0.175)。
　　4.不同性別、不同年齡、不同病程、不同發(fā)作頻率及不同發(fā)作類型者臨床療效差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000，P=0.162，P=1.000，P=0.077，P=0.298)。
　　5.小于18歲患者、女性患者或病程大于1年的患者體重指數(shù)較前增加，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013，P=0.01，P=0.006)，小于18歲患者WHR較治療前

9、增加(P=0.001)，女性患者空腹血糖、空腹胰島素均較治療前降低(P=0.026，P=0.019)。
　　6.49例完成24周隨訪的患者中治療前腦電圖呈癇樣放電者14例，經(jīng)治療腦電圖癇樣放電消失者8例。
　　7.60例患者，出現(xiàn)肝功能損害及血象異常1例（轉(zhuǎn)LTG單藥治療），惡心或嘔吐2例，嗜睡2例，乏力2例，面部腫脹1例，震顫1例，均在用藥前5周內(nèi)出現(xiàn)。8例輕微不良反應(yīng)者未經(jīng)特殊處理，不良反應(yīng)消失。所有入組患者均未發(fā)生皮疹