分子動(dòng)力學(xué)模擬方法研究拮抗劑的結(jié)合對(duì)B類GPCR促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1(CRF1R)的構(gòu)象影響.pdf

1、人的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體(CRF1R)是一個(gè)B類的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）,它介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)（response to stress）并且是治療抑郁癥等疾病的藥物作用靶點(diǎn)。在 CRF1R晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,我們研究?jī)蓚€(gè)不同的拮抗劑CP-376395和MTIP的結(jié)合機(jī)制以及拮抗劑結(jié)合誘導(dǎo)的CRF1R的動(dòng)力學(xué)行為。通過分析發(fā)現(xiàn)了和兩個(gè)拮抗劑都有相互作用的關(guān)鍵殘基以及與各拮抗劑特異結(jié)合的殘基。這兩個(gè)拮抗劑與Asn283，Phe203，

2、Met206，Leu280，Tyr316，Leu323，Leu287，Phe284，Val279，Leu319，Phe207，Gly210和Phe362都有相互作用，而CP-376395特異性的與Glu209和Phe160有相互作用，MTIP特異性的與Leu320，Leu213，Ile290，Phe162和Val313有相互作用。通過結(jié)合自由能的分析發(fā)現(xiàn)MTIP的自由能比CP-376395的低，這與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。有拮抗劑結(jié)合的holo-

3、CRF1R與apo-CRF1R的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)行為有三方面的不同：（1） TM2中的Arg151和TM3中的Glu209之間的離子鎖在apo-CRF1R中斷裂，但在holo-CRF1Rs中形成（；2）TM3中的Phe203和TM6中的Tyr327在apo-CRF1R中互相接近,而在 holo-CRF1Rs中它們互相遠(yuǎn)離，造成 TM6的轉(zhuǎn)移；（3） Tyr327/Leu323/Phe284三個(gè)殘基構(gòu)成“旋轉(zhuǎn)異構(gòu)開關(guān)”，這三個(gè)殘基在holo-C