甜菊醇酰基葡萄糖醛酸結合物介導的藥物相互作用機制研究.pdf

1、萊鮑迪苷A（RA），是從甜葉菊的葉子中提取出來的一種糖苷，已經作為一類天然甜味劑廣泛用于食品、保健品等日常飲食生活中。食用萊鮑迪苷A后，在腸道菌群的作用下水解生成其苷元甜菊醇，甜菊醇吸收進入血液循環(huán)，進一步發(fā)生葡萄糖醛酸化然后經尿液排泄排出體外。甜菊醇?；咸烟侨┧峤Y合物（SVAG）是人和大鼠服用RA后，在體循環(huán)中存在的主要形式。
　　本文主要通過體內外方法，探討SVAG與一些藥物之間的相互作用。大鼠體內動力學研究表明，大鼠灌胃口

2、服 RA6小時后，SVAG逐漸達到最大血藥濃度，并且發(fā)現肝臟中SVAG濃度遠遠高于血漿，肝-血漿比大于20倍。當大鼠給予抗生素處理后，胃腸道中β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶活性明顯降低。結果顯示，SVAG最大血藥濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）都降低大于3倍，但是，抗生素處理并不會影響SVAG體內肝-血漿分布比值。最近有研究報道顯示，吉非貝齊和氯吡格雷?；咸烟侨┧峤Y合物是 CYP2C8代謝酶的時間依賴性抑制劑，于是考察SVAG

3、對主要細胞色素P450代謝酶抑制作用影響。研究結果表明，SVAG不會對主要細胞色素P450酶，如CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4產生抑制作用，但是會抑制CYP2C8代謝酶活性。進一步考察其抑制類型，SVAG可逆性抑制 CYP2C8介導的紫杉醇6α-羥基化反應，但 SVAG并不是CYP2C8的時間依賴性抑制劑。SVAG還能夠在人肝微粒體和人源重組酶CYP2C8體系中，抑制CYP2C8介導的瑞格列奈3’-羥基化反應，抑制常數（

4、Ki）分別為15.8μM和11.6μM?？墒窃诖笫蟾挝⒘ｓw中，SVAG并不能抑制CYP2C8活性。另外，當萊鮑迪苷A和瑞格列奈聯(lián)合用藥時，瑞格列奈大鼠體內血漿Cmax和AUC并沒有顯著變化。于是繼續(xù)用數學靜態(tài)模型考察SVAG與瑞格列奈人體內藥物相互作用，數據顯示，SVAG可能會影響瑞格列奈體內處置過程，影響瑞格列奈體內AUC。所以，當人體同時服用瑞格列奈和萊鮑迪苷A用于血糖控制時，SVAG可能會提高瑞格列奈體內暴露量，必須謹慎注意由此帶

5、來的低血糖癥狀。腎臟是參與藥物和外源性物質排泄的主要器官，有機陰離子轉運體（OATs）則主要位于腎近端小管基底膜上，對藥物和外源性物質從血液中攝取排泄到尿液中起至關重要的作用。SVAG在人體中主要是經腎臟排泄排出體外，我們之前的實驗研究表明SVAG是有機陰離子轉運體3（OAT3）的底物。利用穩(wěn)定轉染人源OAT3基因的HEK293細胞株模型，研究顯示丙磺舒能夠抑制SVAG細胞攝取，半數抑制濃度（IC50）為4.95μM。在大鼠腎切片模型中

6、，SVAG主動攝取曲線很好地符合米氏動力學方程，米氏常數（Km）值為368.1μM。SVAG腎攝取會被人源OATs抑制劑丙磺舒和硫酸-3-雌酮抑制。當萊鮑迪苷A和20 mg/kg丙磺舒聯(lián)合用藥時，SVAG大鼠體內動力學變化明顯，SVAG大鼠體內血漿Cmax增加2.15倍，AUC0-2增加1.71倍。綜上所述，腸道菌群對SVAG體內生成起非常重要的作用，OAT3調控SVAG腎攝取和尿排泄，并且該排泄途徑能夠被強抑制劑抑制。另外，SVAG能