老年2型糖尿病患者的胱抑素C與輕度認知損害的相關性研究.pdf

1、研究背景
　　 2 型糖尿病和認知功能損害都是老年人易患疾病，其患病人數(shù)迅速增加已成為全球面臨的嚴重問題。流行病學調(diào)查顯示2 型糖尿病增加輕度認知損害的發(fā)生，輕度認知損害是介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，通過早期篩查鑒別輕度認知損害人群，采取干預措施可預防或延緩癡呆，但是目前尚無很好的篩查措施。
　　 胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以通過調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與糖尿病并發(fā)癥密切相關，還可以通過影響β樣淀粉蛋白、

2、神經(jīng)元的再生與變性、細胞凋亡、氧化應激等機制，與神經(jīng)變性性疾病相關。胱抑素C 編碼基因是CST3，大部分研究認為CST3 B是AD的風險等位基因，CST3 BB基因型與系統(tǒng)分泌的胱抑素C 減少有關。已有的研究顯示，外周血胱抑素C及CST3與認知功能損害的相互關系尚未定論，部分認為胱抑素C對認知功能起保護作用，也有研究認為胱抑素C 促進認知損害發(fā)生，亦有研究認為胱抑素C與認知功能無關。綜合所有的研究，目前認為產(chǎn)生結(jié)果不一致的原因主要是由于

3、處于認知損害的不同階段，在早期即輕度認知損害階段胱抑素C的認知保護作用更明顯。血清胱抑素C能通過免疫比濁法準確檢測，目前尚不清楚其濃度是否與系統(tǒng)胱抑素C 相關，是否與老年2 型糖尿病患者輕度認知損害的發(fā)生有關。
　　 研究對象為上海地區(qū)部隊干休所的離退休老干部，由于干休所具有完善的醫(yī)療保健體系，完整的臨床資料以及嚴密的組織管理形式，使得流行病學調(diào)查工作易于實施，不僅可以確保流行病學調(diào)查工作高質(zhì)量完成，而且可以獲得更加真實可靠的數(shù)

4、據(jù)。
　　 本研究采用分子流行病學的方法，研究與認知功能損害有關的血清蛋白以及遺傳基因?qū)夏? 型糖尿病患者發(fā)生輕度認知損害的關系，對解釋老年2 型糖尿病合并輕度認知損害的發(fā)生機理、制定相應的防預措施具有一定的意義。迄今，有關CST3 多態(tài)性與老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認知損害的關系，以及聯(lián)合分析血清胱抑素C濃度和胱抑素基因多態(tài)性與老年2 型糖尿病患者合并輕度認知損害關系的研究，國內(nèi)外均未見相關文獻報道。
　　 研究目

5、的
　　 從胱抑素C的血清蛋白水平以及基因多態(tài)性的角度系統(tǒng)研究其與老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認知損害的關系；探討發(fā)生MCI的相關危險因素；描述上海地區(qū)部隊干休所的漢族老年2 型糖尿病患者的胱抑素C基因AA/BB/AB基因型和等位基因頻率的分布特點；研究不同胱抑素C基因型與血清胱抑素C水平的關系；研究血清胱抑素C蛋白水平與老年2 型糖尿病患者不同認知域的認知功能的關系。對象與方法一、研究對象上海地區(qū)軍隊干休所的離退休老干部156

6、人，均符合1999年WHO的T2DM 診斷標準，無低血糖及酮癥酸中毒昏迷史、無其它內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史、無風濕免疫病史、無引起中樞神經(jīng)損傷的其他病史、無影響認知功能測試的嚴重視聽力障礙及肢體活動障礙。參照美國精神病學會的《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四修訂版(DSM-IV)以及2004年MCI 國際工作組提出的廣義MCI 診斷標準：①認知功能障礙，但未達到癡呆的診斷標準；②認知功能衰退，患者和(或)知情人證實及客觀檢查證實存在認知損傷；③日常

7、生活能力保持正常，復雜的工具性生活能力正?；蜉p微損傷。分組為糖尿病輕度認知損害組(T2DM-MCI)和糖尿病認知功能正常組(T2DM-NC)。
　　 T2DM-MCI組(79人)：有認知功能減退的主訴或有知情人提供的顯著的認知功能減退的臨床證據(jù)，癥狀持續(xù)≥6個月；總體認知功能基本正常，簡易智能狀態(tài)檢查表MMSE)總分在正常范圍；蒙特利爾認知評估量表(MOCA)19-25分；認知功能量表檢查至少有一個認知領域損傷，且均為輕度異常(

8、即≤各分檢驗分界值1.5SD)；日常生活能力量表(ADL)<26分；全面衰退量表(GDS)為2～3級。
　　 T2DM-NC組(77人)：所有認知功能檢測項目均在正常范圍；無社會適應能力受損，ADL<26分；GDS為1級。
　　 二、研究方法
　　 采用MMSE 篩除癡呆患者，要求按照受教育程度分層均符合文盲(受教育時間<1年)≥20分、小學(受教育時間1～6年)≥23分、中學及以上(受教育時間≥7年)≥27分。

9、
　　 采用流調(diào)用抑郁自評量表(CES-D)篩除抑郁癥狀，要求均符合CES-D≤15分。采用焦慮自評量表(SAS)排除焦慮癥狀，要求SAS<50分。采用帕金森病篩查量表(SSPD)排除帕金森病癥狀，要求SSPD≤1分。采用ADL 評定日常生活能力，要求均符合<26分。采用GDS 評價認知損害程度。采用MOCA 評價MCI組患者的視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向力在內(nèi)的認知功能。采用乳膠增強的免疫比濁

10、法檢測血清Cys C蛋白水平。采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白HbAlc)。酶法測定甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性方法(PCR-RFLP)檢測CST3基因多態(tài)性。
　　 按照頻數(shù)匹配對照研究的要求，對兩組的性別、年齡和受教育程度進行匹配。三、統(tǒng)計學方法以SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行處理。計量資料以X±S表示，連續(xù)變量比較采用獨立樣本t 檢驗或One-Way ANOVA；CST3基因

11、型與等位基因頻率用基因計數(shù)法計算；
　　 研究對象與Hardy-Weinberg平衡的符合程度及組間基因型與等位基因頻率比較用χ2檢驗；各調(diào)查因素分布的差異用χ2 檢驗。雙連續(xù)性正態(tài)分布變量采用Pearson 相關分析；等級或半定量數(shù)據(jù)以及不呈正態(tài)分布或不知總體分布類型的連續(xù)變量用Spearman等級相關分析。單因素及多因素非條件Logistic 回歸模型分析老年2 型糖尿病患者發(fā)生MCI的危險因素。
　　 結(jié)論

12、　　 老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認知損害存在多種危險因素，糖尿病病程長、HbA1c 增高、高血壓、攜帶B等位基因以及血清胱抑素C水平的升高均是其危險因素。血清胱抑素C水平升高與多個認知域功能受損相關。上海地區(qū)部隊干休所的漢族老年2 型糖尿病患者存在胱抑素C基因AA/BB/AB的多態(tài)性。CST3 BB基因型的血清胱抑素C水平增高，提示血清胱抑素C水平與系統(tǒng)胱抑素C水平不一致。檢測血清胱抑素C和CST3 多態(tài)性有利于認知損害的早期診斷。