BRCA1和TopBP1表達與非小細胞肺癌含鉑方案療效的相關性研究.pdf

1、背景：肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中85％為非小細胞肺癌（NSCLC），確診時約65％的患者已屬晚期，無手術機會。吉西他濱等三代化療藥聯(lián)合鉑類組成的一線方案，可改善晚期NSCLC預后，但有效率仍只有20～40％，5年生存率不到15％，且已進入平臺期，耐藥性是化療失敗的重要原因。細胞中存在的DNA修復基因?qū)δ承╊愋偷腄NA損傷具有特異性的修復能力。在腫瘤的治療過程中，DNA的損傷修復能力異常增高與腫瘤耐藥性的形成又有著密

2、切關系。鉑類是非小細胞肺癌標準治療方案不可缺少的藥物，鉑類藥物通過與細胞內(nèi)親核的DNA結(jié)合，導致DNA鏈間交鏈或鏈內(nèi)交鏈，引起DNA損傷，從而導致細胞死亡。具有較高修復能力的腫瘤細胞易于對化療耐藥，研究提示，DNA修復基因的表達狀況可能作為化療療效相對理想的預測因子。BRCA1基因定位于人染色體17q12-21，是一種抑癌基因，阻滯細胞周期于G/M期，并誘導細胞凋亡。 BRCA1通過與其他修復因子的直接相互作用或通過DNA調(diào)控通路中其它

3、基因的表達水平來介導損傷修復，是一個重要的細胞周期負調(diào)控子。研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)BRCA1表達對順鉑耐藥增加，認為BRCA1的高表達使細胞修復能力增強，從而使細胞不易被化療藥物殺死導致耐藥，BRCA1低表達卻不易形成鉑類耐藥，增加化療有效的機率。TopBP1與乳腺癌易感基因1蛋白(Brca1)存在結(jié)構(gòu)上的同源性，表現(xiàn)在TopBP1蛋白包含8個Brca1羧基末端(BRCT)功能域，BRCT功能域能夠和其他的BRCT功能域、非BRCT功能域以及DN

4、A鏈斷裂區(qū)域結(jié)合，在DNA損傷修復和細胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用。TopBP1能與多種蛋白相互作用且有特定的結(jié)合區(qū)域，在維持基因組穩(wěn)定性方面有多種功能。通過基因、蛋白等生物學指標的檢測篩選出最能夠從臨床治療中獲益的個體或人群，對于實現(xiàn)NSCLC個體化治療至關重要。本文通過回顧性研究評估BRCA1和TopBP1表達與NSCLC預后及含鉑方案治療效果的相關性。
　　目的：探討DNA損傷修復蛋白BRCA1和TopBP1表達與非小細胞肺癌(No

5、n-smallcell lung cancer，NSCLC)含鉑方案療效的相關性。
　　方法：回顧性收集2008年1月～2012年12月我院診斷為非小細胞肺癌、采用含鉑方案治療的患者資料及病理組織標本，以免疫組織化學染色法檢測BRCA1和TopBP1表達，評價BRCA1和TopBP1表達與NSCLC臨床特征的相關性，并以Kaplan-Meier生存曲線和COⅩ回歸風險比例模型評價BRCA1和TopBP1表達與NSCLC含鉑方案治療

6、效果的相關性。
　　結(jié)果：共101例NSCLC患者納入研究，腫瘤組織中BRCA1和TopBP1表達存在顯著相關(P＜0.001，r=0.326);BRCA1和TopBP1與年齡、性別、吸煙狀況、病理類型、臨床分期均無明顯相關性(P＞0.05);BRCA1表達陰性患者生存期顯著高于陽性患者（中位OS34 vs.21 months，HR1.913，95％CI:1.161～3.150，P=0.011）。TopBP1表達陰性患者生存期顯著

7、高于陽性患者(中位OS36 vs.23 months，HR1.931,95％CI:1.157～3.224，P=0.012)。BRCA1和TopBP1表達與疾病進展時間無顯著相關性(P＞0.05)。
　　結(jié)論：研究表明BRCA1和TopBP1在NSCLC腫瘤組織中的表達存一定的相關性，并且與NSCLC患者以鉑類為基礎的化療的療效以及預后密切相關。BRCA1和TopBP1的表達對疾病進展時間無顯著的影響，但陰性患者相對于陽性患者預后更