葛根素在肝纖維化大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用研究.pdf

1、目的：
　　 葛根素在臨床常用于高血壓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、心率不齊等疾病的治療。其在肝纖維化病理?xiàng)l件下藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和藥物相互作用的研究對(duì)其在臨床安全、合理、有效地應(yīng)用具有重要的意義。本文以正常及肝纖維化大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，首先分別比較了葛根素、茶堿及美托洛爾三種藥物在正常及肝纖維化條件下的藥動(dòng)學(xué)參數(shù);在此基礎(chǔ)上，研究在多劑量服用葛根素的情況下，是否對(duì)茶堿和美托洛爾的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響;并且通過(guò)考察正常及肝纖維化大鼠在多劑量服用葛根

2、素情況下CYP1A2及CYP2D6 mRNA表達(dá)的變化，揭示葛根素與茶堿或與美托洛爾藥物相互作用的機(jī)制。研究結(jié)果將為葛根素的臨床應(yīng)用，尤其是在肝纖維化病理?xiàng)l件下的臨床應(yīng)用及其與茶堿或美托洛爾的聯(lián)合應(yīng)用提供理論依據(jù)和科學(xué)指導(dǎo)。
　　 方法：
　　 本文建立了葛根素、茶堿及美托洛爾血漿樣品定量測(cè)定的HPLC方法。采用四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)制備大鼠肝纖維化動(dòng)物模型，并應(yīng)用HE染色技術(shù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。分別采取靜脈和口服給藥形式

3、進(jìn)行葛根素、茶堿及美托洛爾在正常及肝纖維化條件下的大鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，以及多劑量預(yù)服葛根素后，茶堿及美托洛爾在兩種大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)realtime quantitative PCR(RT-qPCR)技術(shù)考察正常及肝纖維化大鼠肝臟肝藥酶CYP1A2和CYP2D6 mRNA表達(dá)。運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)軟件DAS v2.1.1對(duì)考察藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行擬合，并應(yīng)用SPSS13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果：
　　 1、建立

4、了葛根素、茶堿及美托洛爾的血漿樣品測(cè)定的HPLC方法，結(jié)果表明三種方法專屬性良好，葛根素在0.1～200μmol/L，茶堿在0.2～100μmol/L，美托洛爾在10～640 nmol/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，三種測(cè)定方法準(zhǔn)確度、精密度及穩(wěn)定性良好，可以用于葛根素、茶堿及美托洛爾的血漿樣品測(cè)定。
　　 2、經(jīng)肝HE染色切片檢查驗(yàn)證，成功制備了大鼠肝纖維化模型。模型可以用于進(jìn)一步應(yīng)用于藥動(dòng)學(xué)及RT-qPCR的實(shí)驗(yàn)中。
　　

5、3、葛根素、茶堿及美托洛爾的藥動(dòng)學(xué)考察結(jié)果顯示，肝纖維化對(duì)三種藥物靜脈及口服給藥獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC、Clz均有顯著影響，肝纖維化對(duì)三種藥物的其他主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響隨著藥物及給藥途徑的不同而不同;多劑量預(yù)服葛根素對(duì)茶堿、美托洛爾靜脈及口服給藥的AUC、Clz均有影響，其他主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨藥物及給藥途徑的變化而變化。
　　 4、RT-qPCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，肝纖維化可以使大鼠肝CYP1A2及CYP2D6 mRNA的表達(dá)下降。多劑量

6、預(yù)服葛根素可上調(diào)大鼠肝的CYP1A2及CYP2D6 mRNA表達(dá)。
　　 結(jié)論：
　　 1、肝纖維化病理?xiàng)l件下可使大鼠葛根素口服的吸收量顯著減少，茶堿及美托洛爾的吸收量明顯增大，提示臨床肝纖維化患者應(yīng)用三種藥物時(shí)可能需調(diào)整給藥方案，以保證用藥安全、有效。
　　 2、多劑量預(yù)服葛根素會(huì)導(dǎo)致茶堿及美托洛爾在大鼠體內(nèi)的吸收量顯著降低，提示臨床聯(lián)合應(yīng)用葛根素與茶堿及聯(lián)合應(yīng)用葛根素與美托洛爾時(shí)，能產(chǎn)生明顯的相互作用。需注意