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文檔簡介
1、阿莫羅芬是一種新型抗真菌藥,1978年由法國人首先合成.其鹽酸鹽具有相同的藥效及更好的水溶性.按照結構,鹽酸阿莫羅芬屬于嗎啉類抗真菌藥物;按照作用機理,屬于細胞膜抑制劑.其化學結構式:阿莫羅芬的合成有多個路線,該文選取的路線為:以叔戊基苯為原料,通過布朗反應得到中間體(Ⅰ),(Ⅰ)在醇鈉催化下與甲基丙二酸二乙酯進行活潑亞甲基上的烴基化反應得到(Ⅱ),(Ⅱ)堿性水解并酸化得到丙二酸衍生物(Ⅲ),(Ⅲ)加熱脫羧后與二氯亞砜回流制得酰氯,即中
2、間體(Ⅴ),(Ⅴ)在二氯甲烷中與順-2,6-二甲嗎啉回流得到(Ⅵ,經LiAlH<,4>在乙醚中還原即可得到阿莫羅芬(Ⅶ),(Ⅶ)將阿莫羅芬溶于乙醇,滴入鹽酸可以得到阿莫羅芬的鹽酸鹽白色晶體.在乙醇中重結晶提純制得純度達到99.8﹪的鹽酸阿莫羅芬,經<'1>H核磁共振譜,<'13>C核磁共振譜圖,質譜及紅外譜圖分析證實了其結構.該文對阿莫羅芬的合成進行了系統(tǒng)分析,從多條合成路線中確定了一條適合工業(yè)化生產的工藝路線,在五步反應中的粗產品不經
3、分離純化直接用于下步反應,使操作處理得到大幅度的簡化,中間體的合成過程中,免去了柱層析等復雜分離手段,簡化了工藝,收率也從76.4﹪提高到81﹪.對叔戊基苯的鹵甲基化反應(Blanc's Reaction)進行了詳細的研究,具體從溫度、投料比例,投料時間等方面經過多次試驗與數據分析,找到了叔戊基苯上的溴甲基化反應的最佳條件,即硫酸的加入時間在8小時以上,且加入量與叔戊基苯物質的量的比為2.2:1,溫度控制在70℃可以得到最好的收率,達到
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