鹽酸阿齊利特的合成.pdf

1、鹽酸阿齊利特(azimilide dihydrochloride，I)由寶潔公司研制，是新型的Ⅲ類抗心律失常藥，目前在美國(guó)處于臨床研究階段。它具有新穎的作用機(jī)制，代表了一個(gè)新的研究方向，因此對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究無疑具有重要的應(yīng)用價(jià)值。 本文對(duì)所涉及的各步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，建立了鹽酸阿齊利特(Ⅰ)新的合成工藝，即：以尿素和水合肼為原料，經(jīng)胺化、縮合、環(huán)合和水解反應(yīng)合成1-氨基海因鹽酸鹽(Ⅲ)；以對(duì)氯苯胺為原料，經(jīng)重氮化、置換反應(yīng)合成

2、5-對(duì)氯苯基-2-糠醛(Ⅳ)，收率為81.5﹪；Ⅲ和Ⅳ經(jīng)縮合反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1-[5-(對(duì)氯苯基)糠叉氨基]海因(V)，收率為89.9﹪；V與1-溴-4-氯丁烷、1-甲基哌嗪反應(yīng)，再經(jīng)成鹽得到鹽酸阿齊利特(Ⅰ)，收率為85.8﹪；總收率為62.9﹪(以對(duì)氯苯胺計(jì))。 本文還使用價(jià)格較低的1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷代替1-溴4-氯丁烷與中間體V反應(yīng)，合成鹽酸阿齊利特(Ⅰ)，降低了原料成本，產(chǎn)物純度為99.1﹪(HPLC)