索氟布韋衍生物合成及新工藝研究.pdf

1、索氟布韋(Sofosbuvir)是由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療慢性丙型肝炎病毒感染的藥物。該藥物由Pharmasset公司研發(fā)，化學(xué)名稱為N-[[P(S)，2'R]-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯，是首款無需同時(shí)使用干擾素的有效且安全的藥物。
　　本文主要工作分為三部分，一是對(duì)索氟布韋生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化;二是提出了一個(gè)合成索氟布韋的新方法;三是設(shè)計(jì)了兩條新路線，

2、合成了多個(gè)索氟布韋衍生物。
　　本論文的研究工作主要解決了以下問題:
　　1.對(duì)于索氟布韋中間體2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-五呋喃糖-1-氯-3，5-二苯甲酸酯與N4-苯甲酰胞嘧啶的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，通過加壓并控制溫度，大幅提高了核苷β/α比值。
　　2.在索氟布韋的合成過程中，我們發(fā)現(xiàn)以1，2，4-三氮唑代替之前文獻(xiàn)報(bào)道的五氟苯酚、對(duì)硝基苯酚等離去基團(tuán)前體，避免了YP-8化合物的浪費(fèi)，保證了索氟布韋的純度

3、，降低了生產(chǎn)成本。
　　3.對(duì)于索氟布韋中間體(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-內(nèi)酯-3，5-二苯甲酸酯，我們?cè)O(shè)計(jì)了兩條新路線。我們以順-2-丁烯-1，4-二醇為原料，經(jīng)過環(huán)氧化，氰化，水解，酯化，甲基化和氟化等修飾得到多個(gè)新中間體。利用這些新中間體合成了多個(gè)索氟布韋衍生物。
　　4.為避免使用氰化鈉這種劇毒的化學(xué)試劑，我們?cè)O(shè)計(jì)了以D-木糖為原料的新路線，并合成了索氟布韋的衍生物。
　　經(jīng)過探索和