基于高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因和信號(hào)通路識(shí)別.pdf

1、當(dāng)今，癌癥被認(rèn)為是死亡率最高的人類疾病之一。研究者們?cè)谘芯堪┌Y臨床診斷之前必須要先理解癌癥的分子機(jī)理。高通量測(cè)序技術(shù)包括第二代測(cè)序技術(shù)和質(zhì)譜分析技術(shù)被廣闊的應(yīng)用于解決各種生物問(wèn)題，尤其是人類疾病領(lǐng)域。比如國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC)和美國(guó)政府發(fā)起的癌癥和腫瘤基因圖譜(TCGA)就是影響甚大的兩個(gè)癌癥基因組圖譜項(xiàng)目，這些大規(guī)模的基因組學(xué)項(xiàng)目為多種癌癥類型提供了大量的基因組學(xué)、表觀組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等數(shù)據(jù)。如何從這些數(shù)據(jù)中找到促進(jìn)癌癥增殖過(guò)

2、程的突變基因和突變通路仍然是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。在已有的研究中，原始的篩選方法是在大樣本數(shù)據(jù)中找到那些突變率顯著很高的基因作為候選基因，這樣的篩選不能解決癌癥通路中基因之間強(qiáng)異質(zhì)性的問(wèn)題。研究者們也逐漸意識(shí)到對(duì)于多組學(xué)數(shù)據(jù)的研究是非常必要的。如在轉(zhuǎn)錄組水平上，檢測(cè)已知小RNA和預(yù)測(cè)新的小RNA都可以通過(guò)小RNA測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)，這些小RNA不但可以作為診斷疾病的分子標(biāo)志物，在用于研究疾病治療手段也有很大潛力。在蛋白質(zhì)組水平上，如與疾病相關(guān)的特定

3、蛋白質(zhì)可能通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)定，測(cè)定后的數(shù)據(jù)可以作為疾病臨床分期分型的重要參數(shù)。
　　在本文中，第一章介紹了癌癥驅(qū)動(dòng)基因與通路識(shí)別的研究意義以及國(guó)內(nèi)外研究的進(jìn)展。
　　第二章對(duì)該領(lǐng)域經(jīng)典的方法以及常用的數(shù)據(jù)集做了一個(gè)簡(jiǎn)要的概括與匯總。
　　在第三章中，根據(jù)突變通路符合兩種特性—高覆蓋性、強(qiáng)異質(zhì)性，嘗試使用一種基于遺傳算法(GA)的多目標(biāo)優(yōu)化模型用于解決“最大權(quán)重子矩陣”問(wèn)題，多目標(biāo)優(yōu)化模型被設(shè)計(jì)用于權(quán)衡兩個(gè)特性以用來(lái)辨別

4、癌癥過(guò)程中期功能性作用的突變通路。為了提高算法的實(shí)用性，使得到的結(jié)果更加符合生物意義，在多目標(biāo)優(yōu)化模型的基礎(chǔ)上繼續(xù)提出了一種結(jié)合基因表達(dá)數(shù)據(jù)和突變數(shù)據(jù)的整合模型，通過(guò)在生物數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)對(duì)比算法做出優(yōu)化后，提高了算法性能并對(duì)識(shí)別結(jié)果做生物學(xué)分析。
　　第四章基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)合，在分子網(wǎng)絡(luò)框架中，改進(jìn)了DriverNet算法，通過(guò)評(píng)估突變?cè)趍RNA表達(dá)網(wǎng)絡(luò)上的影響來(lái)識(shí)別突變基因。通過(guò)引入正常樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，使得對(duì)差異表達(dá)的基因篩選